来自美国纽约Hofstra北岸LIJ医学院呼吸、危重症和睡眠医学科的Garcia医生等对肺部淋巴瘤的诊疗进展进行了综述，文章发表在最近一期的CurrOpinPulmMed杂志上。
概论
原发性肺淋巴瘤是（PPL）一种非常少见的肺部肿瘤（约占肺部恶性肿瘤的0.5%-1%），定义为肺实质或者支气管的淋巴组织异常增生，在发病时或者确诊后3个月内没有肺外病变的证据。可以进行骨髓活检或者影像学检查来除外肺外病变。
PPL最常见的类型是黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤（MALT），约占70%-90%，其次是非霍奇金氏、低度结节外B细胞淋巴瘤（NHL-B），以及高度弥漫大B细胞淋巴瘤（DLCBL）。
还有其他少见的类型，包括淋巴瘤样肉芽肿、肺部原发性霍奇金氏淋巴瘤和浆细胞瘤。PPL的经典定义并不包括肺部以外的淋巴瘤，然而一些专家还是将肺实质以外的病变纳入分期中（表1）。
表1.肺部非霍奇金氏淋巴瘤的临床分期
分期
疾病程度
ⅠE
肺部受累及，也可能双肺都有
Ⅱ1E
肺和肺门淋巴结累及
Ⅱ2E
肺和纵膈淋巴结累及
Ⅱ2EW
肺部和相邻的胸壁或者膈肌受累及
Ⅲ
肺部和隔下淋巴结受累及
Ⅳ
弥漫病变
本文综述了PPL的最新进展，包括其临床特征、病理诊断、判断预后的标准，治疗管理以及转归。
临床特征
PPL的临床特征没有特异性，黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤（MALT）PPL确诊的年龄中位数是60岁。多数MALT患者都没有症状（37%），当患者出现症状时，多以咳嗽、体重减轻、乏力、呼吸困难为主。
结缔组织疾病（CTDs），包括系统性红斑狼疮，风湿性关节炎，特别是干燥综合征，与16%的原发性MALT淋巴瘤相关。干燥综合征的患者发生淋巴瘤的几率比普通人高6.6-44倍。
肺部弥漫大B淋巴瘤可见于免疫缺陷的患者，比如血管胶原病，伴或者不伴有潜在的肺纤维化，AIDS以及移植后使用环孢霉素的患者。弥漫B细胞淋巴瘤通常是有症状的，多有呼吸困难、发热、体重减轻。
继发于肺部淋巴瘤的肺动脉高压很罕见，与血管内淋巴瘤而非PPL相关。
病理诊断
MALT淋巴瘤的特征是小的淋巴细胞形成团块样病灶，主要浸润在支气管粘膜的间质中。为排除反应性病变，需要频繁进行免疫组化检查，以确定上皮内淋巴细胞是否联合表达CD20和CD43、B细胞以及T细胞标记物等。大多数MALT淋巴瘤患者CD5表达是阴性的，但也有例外。
约一半MALT淋巴瘤是散在分布的，这也许是患者诊断延迟以及没有症状的原因。过去，经纤支镜进行粘膜或者肺活检对诊断PPL价值有限。现在，一系列技术的进步提高了这些微创操作的诊断价值，尤其是对多肺叶病变和弥散病变的患者。
这些技术包括将冰冻活检技术和常规支气管镜相结合、改进标本组织的保存技术、细针针吸（FNA）技术以及CT引导下穿刺活检技术等。
PPL的支气管肺泡灌洗液（BAL）通常显示细胞计数正常，淋巴细胞比例升高而巨噬细胞比例下降。对肺泡淋巴细胞进行克隆类型和表型分析有助诊断MALT。
Borie等发现，三分之二病例中B淋巴细胞比例升高（超过淋巴细胞总数的15%），并且在82%的病例中可见B淋巴细胞的克隆种群。CTD并发肺部原发MALT淋巴瘤患者与无CTD患者相比较，肺泡灌洗液细胞计数和肺泡淋巴细胞分型没有差别。
然而，进行克隆类型的分析对于诊断MALT淋巴瘤依然是非常重要的。典型的MALTPPL多是单克隆类型，多见CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-，以及κ或者λ型。
另一些研究报道称对细胞灌洗液中的淋巴细胞免疫球蛋白重链（IgH）进行基因重排后的PCR分析发现，其比例并不升高。因此，还需要更多的研究来寻找能够检测PPL的分子标记物。
在肺部弥漫B细胞淋巴瘤中，最常见的类型是中心母细胞型和免疫母细胞型。最近，报道了首例弥漫大B细胞淋巴瘤（DLCBL）的间变性大细胞型亚型病例，对CD20和PAX5染色阳性，而ALK染色阴性，尤其是ALK染色结果是区分间变性DLCBL（ALK阴性）和间变性大细胞淋巴瘤（ALK阳性）的依据。
分子检测技术是一种创伤较小的诊断MALT淋巴瘤的方法，尤其是使用荧光免疫原位杂交技术（FISH）来检测支气管肺泡灌洗液中的MALT-1基因重排。一项小型的研究显示对MALT淋巴瘤患者使用这项技术诊断MALT-1基因重排的效率可到达4/5，而传统手术标本诊断MALT-1基因的阳性率则为30%-70%。
过去，诊断PPL需要进行有创的操作例如手术肺活检，而经支气管镜肺活检和CT引导下细针肺穿刺活检（FNA-CT）的标本体积太小，而且往往混杂有其他类型的炎症细胞。
Ko等最近报道了一个小型的系列病例研究，所有标本均由FNA-CT获得。细胞学检查提示标本中有小淋巴细胞，相对较多的浆细胞和类浆细胞，以及大淋巴细胞缠绕在一起。免疫分型研究确定在所有的病例中都有B细胞的克隆类型，使用FISH技术能够在每10名患者中发现4人有MALT-1基因易位，每4人中就有3人发现有3倍体细胞。
因此，使用例如FNA-CT等微创技术可基于组织的形态学特征来诊断MALTPPL，可使用免疫分型或者PCR技术以显示B细胞的克隆类型，以及使用FISH来观察细胞发生上的异常。
影像学诊断
PPL的肺部影像学表现没有特异性。然而，当出现孤立的或者多发的灶性结节，团块影或者实变影，伴有支气管充气征或者弥漫的间质性病变，需要考虑PPL的可能。
胸部CT是诊断PPL的首选影像学工具。MALT淋巴瘤在CT上最常见的表现是两肺多发结节影伴有支气管充气征（90%）（图1）。
图1.MALT淋巴瘤：轴状位CT显示两肺多发边缘模糊的结节影，其间有支气管充气征。
胸腔积液并不常见（10%），约5%-30%的患者可见到纵膈淋巴结肿大。毛玻璃影和小叶间隔增厚也不常见。
在肺部的弥漫大B细胞淋巴瘤中，约50%的患者可见到孤立的或者多发的结节影(图2)，以及团块影。影像学上与之鉴别的疾病包括：多中心发生的肺癌、肺部转移瘤、多灶性肺炎，以及各种形态的机化性肺炎。
图2.弥漫大B细胞淋巴瘤：两肺可见散在伴有晕征的小结节影和磨玻璃样小结节影。
最近有研究比较了侵入性肺曲霉病（IPA）和PPL在CT表现上的差别发现，PPL的团块影多无伴随的晕征，在实变的小叶中有支气管充气征，并且病灶实变的密度均匀性减低。
而IPA的患者胸部影像学表现多具有以下特征：边缘毛刺、晕征、内有空洞，呈边缘指向胸膜的楔形影。如果出现反晕征，即中心呈毛玻璃影周边包绕实性组织，有助于诊断PPL，区分出IPA。
氟脱氧葡萄糖-PET（FDG-PET）是诊断、评估淋巴瘤常用的工具，但是用于淋巴瘤分期上的价值仍然存在争议。MALTPPL如果为惰性生长，其PET摄取值会很低。然而，将FDG-PET用于指导活检的部位以明确诊断还是非常有价值的。
治疗
PPL是一种罕见的恶性肿瘤，因为到目前为止还没有前瞻性的研究数据，所以其现行治疗原则多是基于专家观点而非临床证据。
治疗上可参照胃部非HP感染MALT淋巴瘤的治疗经验，对于局限的病灶可采用放疗，而对于弥散的病灶则使用化疗，具体的方案应使用烷基化制剂（例如苯丁酸氮芥或者环磷酰胺），或嘌呤类似物（氟达拉滨或者克拉屈滨）联合或不联合抗CD20单抗，利息妥单抗。使用利息妥单抗的理由是因为大部分的B细胞淋巴瘤以及MALTPPL都表达CD20。
Zinzani等回顾了17例经活检证实的MALTPPL患者，使用氟达拉滨和米托蒽醌（联合或者不联合使用利息妥单抗）方案的有效性和安全性，显示该方案完全和部分缓解率相当高，分别达到82.3%和11.8%，无进展生存期为71个月，14年生存期达到%，并且患者对该方案耐受良好没有明显毒性。
Okamura等报道了对8名确诊MALTPPL患者单用利息妥单抗治疗的情况。该方案使用利息妥单抗每周一次，连续8周。其中5人获得完全缓解，其余病人部分缓解或者病情稳定。随访的中位时间是64个月，没有死亡或者严重不良事件的报告。
目前还需要更多的前瞻性研究来证实，在针对MALTPPL的治疗上，联合使用利息妥单抗和化疗，或者单用利息妥单抗的有效性和安全性。
Neri等报道了一个包含有较多患者（82人）的研究，使用传统CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）来治疗弥漫大B细胞淋巴瘤。该方案患者耐受良好。其中77人（94%）达到完全缓解。
尽管PPL的复发率很高（达到50%），然而如果病灶局限并且预期手术可以切除干净的话，还是建议首选手术治疗。手术患者，如果严格掌握指证的话，无论术后是否化疗，其5年生存期均较高。
预后
肺部原发的MALT淋巴瘤总体预后较好，然而亚洲人群预后相对较差。无论原发部位（胃肠道来源或非胃肠道来源），还是疾病分期（弥散或局限），MALT淋巴瘤的5年生存率均超过85%。
与MALT淋巴瘤不同，直到最近，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）还被认为是一种预后不良的疾病（5年生存率0-60%），进展较快而且容易复发。
然而，Neri等报道使用CHOP方案治疗DLBCLPPL，可使患者的无事件生存率超过90%，10年总体生存率超过92%。
能够影响MALT淋巴瘤对治疗的反应以及生存的因素目前还不清楚。出现B类症状和血清LDH（乳酸脱氢酶）升高预示着5年生存率不高（分别为76%和0，以及86%和30%）。Borie等一项研究发现，年龄和疾病的分期与预后不良相关。
肿瘤血管密度（MVD）这一概念可以用来反应淋巴瘤里面的新生血管，它是淋巴细胞、成血管前基质细胞、骨髓细胞浸润在肿瘤微环境中，肿瘤细胞总体反应的结果。
MVD可以用来观察预后，当MVD升高时，往往与患者总体预后不良以及疾病进展较快相关。非MALT淋巴瘤以及血清LDH升高，分期在ⅡE期以上的肿瘤中MVD会升高。
也有人质疑PPL的组织类型（MALT与非MALT淋巴瘤）在预后中所扮演的角色。这一问题需要前瞻性的研究来回答。
结论
PPL很罕见，肺部淋巴瘤最常见的类型是MALT淋巴瘤和B细胞淋巴瘤。前者通常没有症状并且预后较好，与之相反，后者通常会有呼吸系统症状和全身症状。
最近的研究提示如果治疗得当的话，预后相对较好。遗憾的是，目前的尚没有肯定的治疗方法，现行的方案多来源于专家意见，而非随机对照研究的循证结论。
要点
1.最常见的肺部原发淋巴瘤是MALT淋巴瘤（70%-90%），其次是弥漫大B细胞淋巴瘤（5%-20%）。
2.MALTPPL最常见的CT表现为两肺多发结节影并有支气管充气征，PET-CT扫描指导下活检可以提高阳性率。
3.CT引导下肺活检，经支气管镜肺活检以及细胞活检等技术都可以提供足够病理诊断的组织样本。
4.免疫分型/PCR技术，以及FISH技术都可以用来确定B细胞的克隆类型，以及细胞发生的异常（MALT-1基因）。
5.需要更多的研究来评价免疫化学治疗对MALT淋巴瘤的价值。
本文来自丁香园呼吸频道，系丁香园原创。
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