GB/T.10-英文版医疗器械生物学评价第10部分刺激与皮肤致敏试验
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1范围
GB/T的本部分描述了医疗器械及其组成材料潜在刺激和皮肤致敏的评价步骤。本部分包括:
a)刺激试脸前的考虑,包括皮肤接触方面的生物模拟实验和体外方法;b)详细的体内(刺激和致敏)试验步骤;
c)结果解释的关键因素。
附录A给出了与上述试验有关的特定材料制备说明。附录B给出了适用于医疗器械的除皮肤部位之外的几种特殊刺徼试验。
2规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件,仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件,其最新版本(包括所有的修改单)适用于本文件。
3术语和定义
GB/T.1—界定的以及下列术语和定义适用于本文件。
3.1
变应原allergen致敏原sensitizer
在反复接触后能引起某一类特异性超敏反应的物质或材料。
3.2
空白blank
不加试验材料的浸提介质,置于与试验材料相同的容器中,并经受与试验材料相同的浸提条件。注:空白对照的目的是评价浸提容器,浸提介质和浸提过程可能的干扰作用。
3.3
激发challenge诱发elicitation
诱导阶段后的过程,在这一阶段检验个体后续接触诱导材料的免疫学反应。
3.4
剂量dose用量dosage
按单位重量或表面积表示的试验样品的给予量(如质量,体积)。注:这两个术语通营可交换使用(用量较为常用)-
3.5
红斑erythema皮肤或黏膜发红。
3.6
焦痂eschar
皮肤结痂或变色的皮。
3.7
浸提液extract
某一试验材料或对照材料在控制条件下与溶剂接触后获取到的液体或悬浮液。
3.8
诱导induction
导致个体对某一特定材料重新形成免疫学活性增强状态的过程。
3.9
刺激物irritant引起刺激的物质。
3.10
刺激irritation
一次,多次或持续与一种物质/材料接触所引起的局部非特异性炎症反应。注;皮肤刺激是一种可逆反应,主要以皮肤局部红斑(发红)为特征。
3.11
坏死necrosis
由于损伤或疾病造咸的不可逆改变直接导致细胞死亡。
4基本原则一逐步评价法
现有的检验刺徼与致敏的试验方法特别设定为测定潜在的皮肤刺激和黏膜刺激以及皮肤致敏作用,这些试验一般不预示其他类型的不良作用。对于植人医疗器械或外部接人医疗器械,皮内注射试验更为接近实际应用,因此用于检验刺激作用,应按照6.4的描述进行皮内试验。
本部分要求逐步评价法,应包括下列一项或多项内容:
5试验前的考虑
5.1总则
需要强调的是试验前的考虑是非常重要的,其可以得出无需进行刺激和/或致敏试验的结论。GB/T.1—的第5章中给出的和下列条款的要求是适用的。
非无菌样品只应通过局部试验进行研究,因为试验样品微生物污染的可能性会干扰最终试验解释。对不能保证无菌但仍认为是无污染的试验样品,皮内试验可能要进行论证。
5.2材料类型
5.2.1基本考虑
应考虑在医疗器械制造和装配期间可能用做加工助剂(如润滑剂或脱模剂)的其他化学成分。除了原材料和制造加工助剂的化学成分外,装配黏合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于终产品中,这些成分是否产生健康危害(风险)取决于终产品的渗漏或降解性能,应考虑这些成分潜在的刺激/致皈活性。
5.2.2陶瓷,金属和合金
这些材料在化学成分数量方面一般比聚合物和生物衍生材料简单。
5.2.3聚合物
这类材料在化学成分方面一般要比5.2.2中复杂一些,可能有若干反应性产物/杂质/添加剂,而且聚合反应的完全程度可能会有不同。
6刺激试验
6.1体外剌激试验
体外试验,即大鼠皮肤经皮电阻抗(TER)试验和人体皮肤模型试验,已被国际闻确认并接受为评价化学物皮肤腐蚀性的替代试验(OECD导则和[])方法，在研究替代方法的同时,各国际和各国家组织一直在进行体外皮肤刺激试验的建立和确认工作,有些团体正在研究试验方法中动物和人体反应的量化指标,以能够应用无创技术更好地限定终点(见F.1).
注。欧洲簪代方法验证中心咨询委员会(ESAC)年对用于化学物皮肤刺徽测定的一种体外人体皮肤模型的确
认过程进行了评价,见参考文献[]。附录D插述了应用体外人体模型评定化学物引起皮肤刺激的潜能。目前体外皮肤刺徼试验仅确认用于纯化学物,不适用于医疗器械浸提液。为了应用这些方法检验医疗器械的刺激潜能,有必要对这种特定应用进一步确认。
6.2体内刺激试验—体内试验设计和选择中应考虑的因素
医疗器械的刺激试验可用终产品和/或浸提液进行。
7皮肤致敏试验
7.1试验方法选择
目前有三种测定化学物潜在皮肤致敏性的动物试验,其中包括两个豚鼠试验和一个小鼠试验。迄今为止,用于检验皮肤致敏反应最常用的两个方法是豚鼠最大剂量试验(GPMT)和封闭式贴敷试验(Buehler试验)。最大剂量试验为最敏感的方法,见参考文献[51]。封闭式贴敷试验适用于局部应用产品。
国际已接受小鼠局部淋巴结试验(LLNA)作为豚鼠试验的唯一替代试验用于检验单一化学物,并且目前为化学物的首选测定法,见参考文献[69].[88]和[91]。在某些情况下,有些试验样品可能需要豚鼠试验来评价潜在的致敏性。对不能渗透皮肤的某些金属和高分子量物质出现假阴性,假阳性的情况,豚鼠试验评价可能是准确的。宜注意剌激活性也可以导致阳性淋巴结应答。
鉴于ISO-2中动物福利要求的规定,应考虑LLNA。除了动物福利的原因，LLNA在提供客观定量数据方面具有优势。
注。全部三种方法被开发用于测定化学物的致敏潜能,即接触性皮炎,迟发型(Ⅳ型)超敏反应。7.2小鼠局部淋巴结试验(LLNA)
7.2.1原则
某一试验样品处置小鼠耳背局部后,测定鼠耳应用部位引流淋巴结内淋巴细胞的增殖程度。确定某种试验材料为致敏物时,其临界值是与对照活性比较细胞增殖应答为3倍或更多。
在用物质进行LLNA时,应采用剂量反应方法。对最终产品/医疗器械,只采用未稀释浸提液可以满足试验要求。
GB/T.10-英文版bzfyw.