邹德慧教授
中国医学科学院血医院淋巴瘤诊疗中心主任助理中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员中国老年医学会血液学分会常委中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会细胞治疗工作医院学会生物治疗学专业委员会淋巴瘤生物治疗学学组副组长中国多发性骨髓瘤研究联盟委员天津市中西医结合学会血液学专业委员会委员《中华血液学杂志》审稿专家急性淋巴细胞白血病（ALL）目前已进入精准诊断/预后分层个体化治疗和微小残留病（MRD）指导下的“精准”医学时代。通过各种遗传学标记能够对患者进行分层，指导治疗方案的选择。MRD检测是ALL治疗的关键，目前临床上主要采取流式细胞术检测MRD，PCR检测和NGS检测未来有望对临床MRD的检测进行进一步完善。随后，邹德慧教授从复发难治（R/R）ALL治疗进展、MRD阳性ALL治疗进展和初治ALL治疗进展三个方面展开介绍。
复发/难治ALL治疗进展
复发的成人ALL患者传统治疗预后极差，5年总生存（OS）率低于10%。近年来，成人R/RALL的治疗进展主要集中在免疫治疗领域：靶向CD22的抗体偶联药物（ADC）InotuzumabOzogamacin目前已在国外上市，近年有望进入国内；靶向CD19和CD3的双特异性抗体贝林妥欧单抗目前已在国内获批；CAR-T细胞治疗虽然目前开展多项临床试验，但是目前已经上市的CAR-T细胞药物并不多。
01贝林妥欧单抗贝林妥欧单抗是一种CD19/CD3双特异性T细胞的衔接器药物，可同时结合B细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD3抗原，使内源性T细胞能够识别和消除CD19阳性肿瘤细胞。贝林妥欧单抗的获批是基于TOWER研究，该研究显示贝林妥欧单抗相比于传统化疗显著延长R/RALL患者的OS，80%的患者接受贝林妥欧单抗治疗后可达到MRD阴性。接受贝林妥欧单抗治疗达到MRD缓解的患者桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）后，12个月OS率达到%，18个月OS率达到80%。中国开展的III期研究数据显示，贝林妥欧单抗在中国成人R/RALL患者中的疗效和安全性与全球III期临床研究结果一致。
贝林妥欧单抗治疗成人ALL的真实世界研究数据与既往研究数据一致。≥3级不良反应事件中，CRS（细胞因子释放综合征）发生率为3%，神经系统事件发生率为7%。获得CR+CRi的患者中位OS达到28.5个月，后续桥接Allo-HSCT能够进一步提高疗效。对于R/RPh阳性B细胞ALL患者，贝林妥欧单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比于TKI单药能够显著提升患者的生存。此外，COGAALL研究显示，贝林妥欧单抗治疗儿童R/RALL同样取得较好的疗效和安全性。对于TKI耐药的ALL患者，研究显示贝林妥欧单抗的治疗同样安全、有效。一项单中心、回顾性分析显示，R/RB细胞ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗后桥接Allo-HSCT可进一步提升疗效。
02CAR-T细胞治疗CAR-T细胞治疗是近年ALL领域中的一个热点。相关临床研究显示，相比于成人ALL，CAR-T细胞治疗在儿童ALL中疗效更好。但是目前大部分CAR-T细胞药物尚未经过FDA批准上市，国内目前治疗成人ALL的CAR-T细胞疗法的相关临床研究也相对较少。对于R/RALL患者，CAR-T细胞的毒副反应要明显高于贝林妥欧单抗等其他药物。对于CAR-T细胞治疗后达到CR的患者后续是否需要桥接Allo-HSCT，目前国际上也存在一定争议。邹德慧教授表示国内接受CAR-T细胞治疗的患者年龄较大，同时肿瘤负荷较高，因此治疗后复发率更高，对于国内R/RALL患者，CAR-T细胞治疗后桥接Allo-HSCT能够带来一定获益。
近年来，部分研究对CAR-T细胞药物的改良进行了尝试。ALLCAR19研究采用一种新型快速解离率CD19-CAR-T产品AUTO1治疗R/RALL。AUTO1结合体对CD19的亲和力降低了40倍，有利于CAR效应性T细胞发挥作用。ALLCAR19研究显示，AUTO1治疗R/RALL的缓解率更高，安全性良好。目前全球开展的II期AUTO1研究正在进行中。
部分CAR-T细胞的相关研究也在尝试其他靶点的开发，CD19和CD22双特异性CAR-T细胞治疗ALL的相关研究目前也正在进行中。除了靶点开发外，制备时间也是值得探索的研究方向。24h制备的CD19/CD22双靶点FasTCAR-T（GCF）治疗青少年和年轻成人（AYA）B细胞ALL的研究显示，GCO22F可以快速制备，治疗CD19+/CD22+儿童及年轻成人B细胞ALL安全有效。此外，年发表于Leukemia的研究显示，供者来源的CD19-CAR-T治疗Allo-HSCT后复发的B细胞ALL疗效较好，79%的患者获得CR。邹德慧教授表示：目前CAR-T细胞治疗取得较多突破，但安全性、治疗缓解的持续性以及后续治疗的桥接问题仍有很多探索空间。
03InotuzumabOzogamicin邹德慧教授随后对ADC药物InotuzumabOzogamicin在ALL的研究进展进行了介绍。INOVATE研究显示，相比于标准化疗，InotuzumabOzogamicin显著改善ALL患者缓解率。年ASH大会上公布的研究结果显示，InotuzumabOzogamicin联合改良的化疗方案Mini-HyperCVD的基础上序贯贝林妥欧单抗显著改善R/RB细胞ALL成人患者的生存，中位OS可达13.4个月，同时降低不良反应的发生率。
04小结邹德慧教授总结道，R/RALL患者预后较差，需要新的药物满足患者长期生存的需求。贝林妥欧单抗治疗首次复发ALL患者有更加显著的生存获益且安全性良好；InotuzumabOzogamicin有较高的缓解率，但达到显著的生存获益同时，伴有致死性和危及生命的肝小静脉闭塞病/肝窦阻塞综合征发生；CAR-T细胞治疗复发的ALL患者有良好的缓解率和MRD阴性率，其安全性仍是目前临床的主要问题。ALL治疗方案的选择应考虑多种因素，包括患者相关因素、疾病相关因素与其他药物的最佳联合/序贯相关因素等。
MRD阳性ALL和初治ALL治疗进展
邹德慧教授表示，MRD对儿童和成人ALL预后具有重要价值。Blast研究显示，78%的成人ALL患者接受贝林妥欧单抗治疗可达到MRD完全缓解，这部分患者的中位OS可达38.9个月。MRD缓解的患者在没有接受后续移植的情况下也能获得4.6年的长期生存，桥接移植后疗效进一步提高。目前贝林妥欧单抗在NCCN指南中为MRD清除的一类推荐药物。
对于初治ALL患者，研究显示InotuzumabOzogamicin联合Mini-HyperCVAD方案一线治疗年龄＞60岁的患者可显著改善生存，3年无进展生存（PFS）率达到49%，3年OS率达到56%。年ASH大会上公布的研究结果显示，Hyper-CVAD方案联合贝林妥欧单抗联合一线治疗Ph阴性ALL患者（≥14岁）的CR率达到%，MRD阴性率达到97%，2年中位无复发生存（RFS）率达到71%，2年OS率达到80%。年ASH大会上发表的另一项研究显示，中位随访18个月时，达沙替尼（dasatinib）联合贝林妥欧单抗治疗初治Ph阳性ALL患者的OS率为95%，无病生存（DFS）率为88%，累积复发率为8%。
邹德慧教授最后总结道：免疫治疗为ALL治疗带来了新的选择，未来对于相关单克隆抗体的改造可能会延长疗效，为ALL治疗带来更多便利。
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