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PNAS
合成脂质纳米粒的肺选择性mRNA递送治疗肺淋巴管平滑肌瘤病
文章介绍
使用信使RNA（mRNA）进行疫苗接种、蛋白质替代疗法和癌症免疫疗法，以及编码CRISPR/Cas核酸酶的mRNA技术进行基因组编辑，有可能彻底改变目前无法治疗的各种遗传性疾病的情况。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了两种非病毒性脂质纳米颗粒（LNPs），针对COVID-19的mRNA疫苗供紧急使用。除COVID-19外，其他针对流感病毒、巨细胞病毒和晚期黑色素瘤的mRNA疫苗也已开发出来，目前正在进行人体临床试验。这些变革性疗法的临床成功在很大程度上取决于安全、高效和高选择性的递送系统的发展
作为最先进的非病毒合成纳米粒子之一，LNPs已被证明可以特异性地将小干扰RNA（siRNA）递送到肝脏，用于治疗遗传性转甲状腺素淀粉病。由于mRNA在全身递送后主要在肝脏和脾脏积累，迄今为止，大部分的临床兴趣都集中在肝脏疾病上。为了充分实现基于mRNA的治疗潜力，迫切需要能够将特定的mRNA输送到肝外组织的输送工具。
文章开发了一个N系列脂质纳米颗粒库，可以特异性地调节LNPs表面的蛋白冠的蛋白质组成，这使得mRNA可以特异性地传递到肺部。他们进一步证明，肺部靶向LNP可以有效地将小鼠结节性硬化症复合体2（TSC2）的mRNA递送到TSC2-null细胞中并恢复其功能，从而在淋巴管瘤病的临床前模型中加强对肿瘤负担的控制
图1.N系列LNP的合成和体内筛选
文章要点
1.LNP的体内器官选择性可以通过简单地改变类脂质尾部的接头结构来精确调整。通过将接头从酯键更改为酰胺键，LNP实现mRNA递送的特异性，从肝脏切换到肺
2.通过调整LNP的头部结构可以很容易地靶向不同的肺细胞。文章发现-N16BLNP可以特异性地将mRNA转运到肺内皮细胞。然而，含有-N16BLNP的mRNA在全身给药后不仅能够转染肺内皮细胞，还能够转染巨噬细胞甚至上皮细胞
3.文章证明了开发的混合LNP能够在LAM模型中将Tsc2mRNA特异性递送至TSC2缺陷型TTJ肿瘤细胞并显着抑制肿瘤细胞生长
图2.hLNP能够在体内将mRNA特异性递送至TTJ肿瘤细胞论文信息：
Lung-selectivemRNAdeliveryofsyntheticlipidnanoparticlesforthetreatmentofpulmonarylymphangioleiomyomatosis
QiuM,TangY,ChenJ,MuriphR,YeZ,HuangC,EvansJ,HenskeEP,XuQ
DOI：10./pnas.
编辑：王昊泽
推送：王昊泽
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