白血病为血液或骨髓癌症，且特征在于血细胞（通常为白细胞）的异常增殖（倍增）产生。白血病在临床上及病理上分成急性和慢性形式。NK细胞可以从健康供体的脐带血(CB)分离，并与抗原呈递细胞(APC)和一种或多种细胞因子共培养，所述细胞因子包括IL-2、IL-15、IL-21或IL-18。然后，将NK细胞用于CAR的逆转录病毒载体转导。然后将经转导的细胞进一步在具有APC和IL-2的共培养物中扩增以获得经CAR转导的CB-NK细胞。这些细胞可以用于新鲜输注。
图示：概述用于生产CAR-CB-NK细胞的程序。基线患者的特征向患有复发或难治性CD19阳性癌症(非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病[CLL])的11名患者施用源自脐带血的抗CD19CAR-NK细胞。将细胞离体扩增，并在淋巴细胞清除性化学疗法之后，以三个剂量(1×、1×或1×个CAR-NK细胞/千克体重)其中之一单次输注施用。
图示：基线患者的特征。对CAR-NK疗法及缓解后治疗的临床反应所述患者在研究中用抗CD19嵌合抗原受体(CAR)自然杀伤(NK)细胞治疗。如图所示的反应包括部分反应(PR)及完全反应(CR)；MRD表示最小残留疾病，如以多参数流式细胞术所评估的，具有或不具有骨髓(BM)浸润。患者3接受4个剂量(x4)的利妥昔单抗(rituximab)；针对患者5和7，白色虚线指示缓解后疗法的持续时间。HSCT表示造血干细胞移植。
图示：11名患者的临床结果和后续疗法。CAR-NK细胞以穿孔素依赖性方式杀死原发性CLL靶标图A中显示与配对的离体扩增的未转导的NK细胞(NT-NK细胞；黑色线)相比,CAR19转导的CB-NK细胞(红色线)对原发性CLL靶标(n＝4)的裂解。***表示p0.，**p0.01。
图B表示用concanomycinA(CMA)处理后穿孔素(红色圆)的平均荧光强度的变化倍数，测量NK细胞表面上的CD56(黑色圆)和CAR(绿色圆)的MFI水平作为对照，并且用CMA处理后(n＝3)保持不变。
图C显示在用CMA处理之前(实心圆)和之后(空心圆)GMP级iC9/CAR19/IL-15转导的CB-NK细胞对原发性CLL靶标(n＝4)的裂解；**表示p0.01，*p0.05。
患者5的放射反应来自患者5的FDGPET-CT扫描在接受CAR-NK细胞输注之前和在接受CAR-NK细胞输注后29天进行。右上角投射影像显示在膈膜以上和以下的结节中的FDG摄入。右上中间图显示在增大的肠系膜结节中具有异常摄入的FDGPET-CT扫描。左上中间PET-CT扫描显示增大的肠系膜结节。左上“融合的”PET-CT扫描显示定位于肠系膜腺病的FDG摄入。右下角投射影像显示在膈膜以上和以下的结节中的FDG摄入的解析。右下中间图显示在增大的肠系膜结节中不具有摄入的FDGPET-CT扫描。左下中间PET-CT扫描显示稳定的增大的肠系膜结节。左下“融合”PET-CT扫描显示在肠系膜腺病中没有FDG摄入。
代表性患者的外周血、骨髓和淋巴结中的CAR-NK拷贝数该图显示通过qPCR在各个时间点在患者8的外周血(绿色圆)、骨髓(红色圆)和淋巴结(黑色圆)中测量的CAR-NK拷贝数。在CAR-NK输注后第56天进行淋巴结活组织检查以研究单个淋巴结中的残留FDG活性。活组织检查显示具有钙化的坏死团块并且没有淋巴瘤的迹象。可通过qPCR在淋巴结(,.4个拷贝/μg)中检测到CAR-NK转录体，与在相同时间段期间收集的外周血和骨髓样品相比，淋巴结中的水平显著更高(25倍)。
输注后CAR-NK细胞的持久性图中显示外周血样品中的CAR-NK细胞测量，在单次输注CAR-NK细胞后，可在所有11名患者中检测到CAR序列。不管剂量水平如何，所述值增加并在外周血中保持可检测到至输注后1年。超过输注后14天未观察到所施用细胞剂量与CAR-NK拷贝数之间的关系，这表明CAR-NK细胞的持久性通过经输注的细胞的体内增殖驱动。随访时长在患者间变化。图中显示根据患者对疗法的反应，针对11名患者在输注后前28天CAR-NK细胞的峰值拷贝数。与不具有反应的患者相比，在第30天具有反应的患者在输注后具有显著更高的CAR-NK细胞拷贝数峰值(中值，31,相对个拷贝/微克；P＝0.02)。黑色水平条指示中值。
CAR-NK细胞在输注后在外周血和骨髓样品中的持久性。该图显示通过qPCR评估的外周血和骨髓样品中的CAR-NK细胞的测量。三角形和正方形各自表示外周血和骨髓样品。外周血和骨髓实线表示在各个时间点的中值拷贝数。在外周血和骨髓中以相似的水平可检测到CAR-NK转录体。
在随访期间的CAR-NK细胞持久性。使用qPCR在外周血中测量CAR-NK持久性。
输注的CAR-NK细胞产品的特征输注产品中的中值CD3阳性T细胞含量为个细胞/kg(范围在30至)，产品中具有中值为0.01％(范围在0.01至0.)的污染CAR-T细胞。
在CAR-NK输注后的多个时间点，患者样品中的供体特异性抗体的测量。(-)指示结果是不可得的。
总结使用经靶向CD19+淋巴癌的逆转录病毒载体转导的源自人类脐带血的自然杀伤(CB-NK)细胞已经观察到令人鼓舞的临床结果。NK细胞通过将其遗传改造以表达可增强其抗肿瘤活性而不增加移植物抗宿主疾病(GVHD)的风险的肿瘤特异性嵌合抗原受体(CAR)而重指导其特异性，因此提供用于疗法(诸如表达靶标的任意癌症的免疫疗法)的细胞的“现成”来源。
科普脐带血大家并不陌生，里面含有丰富的造血干细胞，在血液类疾病尤其是白血病治疗方面表现出独特的优势，已被公众接受。那脐带血NK又是什么东东？它有什么作用呢？
脐带血中不仅含有丰富的造血干细胞、间充质干细胞，还含有丰富的免疫细胞，如T细胞、NK细胞、树突状细胞等。最新研究发现：相对外周血液和骨髓中，NK细胞和NK祖细胞在脐带血中最为丰富。NK细胞又称自然杀伤细胞，是起源于骨髓的大颗粒淋巴细胞，可以非特异性的直接杀伤癌细胞和被病毒感染的靶细胞，这种天然杀伤活性，既不需要预先由抗原致敏，也无须抗体参与，无MHC限制。又被誉为天然免疫的核心细胞。
脐带血NK优势●来源广、易采集、免疫原性低、组织相容性好；
●细胞较原始状态；
●细胞更加年轻化，增殖能力更强，靶向杀伤癌细胞的效率也更高；
●细胞收集和冷冻保存更加便捷，细胞活力和杀伤活性不受影响。
脐带血作为一种独特的生物资源，不仅可以用于造血干细胞移植治疗血液系统疾病、免疫系统疾病、代谢疾病及儿童恶性实体瘤等方面，脐血来源的NK细胞在肿瘤免疫疗法中具有潜在价值，随着科学的发展，脐带血NK细胞可以被科学家们改造为可以发现并消灭癌细胞的绝佳武器，服务于人类健康。
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