慢性淋巴细胞白血病
一、慢性淋巴细胞白血病的定义二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期六、慢性淋巴细胞白血病的治疗七、慢性淋巴细胞白血病的预后重点难点掌握慢性淋巴细胞白血病的定义；诊断及鉴别诊断；Rai和Binet分期；治疗熟悉慢性淋巴细胞白血病的临床表现及实验室检查了解慢性淋巴细胞白血病的病因及发病机制、发病情况、预后及国内外进展慢性淋巴细胞白血病一、慢性淋巴细胞白血病的定义1)慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种进展缓慢的成熟B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征。2)CLL细胞形态上类似成熟淋巴细胞，但免疫学表型和功能异常。3)CLL均起源于成熟B细胞，病因及发病机制尚未完全明确。4)本病在西方国家是较常见的成人白血病，但在亚洲发病率显著下降。二、慢性淋巴细胞白血病的临床表现1)本病好发于老年人群，男性病人多见。2)起病缓慢，多无自觉症状，多数病人在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。3)有症状者早期可表现为乏力、疲倦、消瘦、低热、盗汗等。大约60%～80%的病人存在淋巴结肿大，多见于头颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等部位。4)肿大淋巴结一般为无痛性、质韧、无粘连，可逐渐增大或融合；影像学可发现纵膈、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大；肿大的淋巴结可压迫组织出现相应症状。5)由于免疫功能失调，约10%～15%的CLL病人可并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）、免疫性血小板减少症（ITP）等。6)部分病人可转化为幼淋巴细胞白血病（PLL）、Richter综合征（CLL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤）。三、慢性淋巴细胞白血病的实验室检查（一）血象1)主要特征为淋巴细胞持续性增多，外周血B淋巴细胞绝对值≥5×/L（至少持续3个月）；中性粒细胞比值降低。2)多数病人的白血病细胞形态与成熟小淋巴细胞类同；偶可见原始淋巴细胞。3)多数病人外周血涂片可见破碎细胞（涂抹细胞）。4)少数病人细胞形态异常，胞体较大，不成熟，胞核有深切迹（Reider细胞）。5)随病情进展，可出现血小板减少和贫血。（二）骨髓象1)有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，晚期可明显减少。2)伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。（三）免疫学检查1)CLL细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征：?表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性，多为IgM或IgM和IgD型，呈κ或λ单克隆轻链型；?CD5、CD19、CD79a、CD23阳性；?CD20、CD22、CD11c弱阳性；FMC7、CD79b阴性或弱阳性；?CD10、cyclinD1阴性。2)可应用免疫表型的积分系统与其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病进行鉴别。3)60%有低γ球蛋白血症，20%抗人球蛋白试验阳性，8%出现AIHA。（四）细胞遗传学检查1)常规显带1/3～1/2的病人有克隆性核型异常。2)由于细胞有丝分裂相较少，染色体异常检出率较低。3)间期荧光原位杂交（FISH）能明显提高检出率，可检测到＞80%的病人存在染色体异常。4)单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22～23缺失预后差。（五）分子生物学检查1)约50%～60%发生IGHV基因体细胞突变，IGHV突变发生于后生发中心，预后良好。2)无IgHV突变者，起源于前生发中心，多数高表达CD38、ZAP70，预后不良。3)约5%～8%存在p53基因突变，与疾病进展有关，对治疗抵抗，生存期短。4)SF3B1、NOTCH1、MYD88等基因突变，可能与CLL发病和耐药相关。四、慢性淋巴细胞白血病的诊断与鉴别诊断1)诊断。2)临床表现。3)外周血B淋巴细胞绝对值≥5×/L（至少持续3个月）。4)典型的细胞形态和免疫表型特征。鉴别诊断（一）病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症淋巴细胞呈多克隆性和暂时性增多，随感染控制可恢复正常。（二）其他B细胞慢性淋巴增殖性疾病1)滤泡淋巴瘤；2)套细胞淋巴瘤；3)脾边缘区淋巴瘤等；4)如侵犯骨髓则与CLL易混淆，结合病史及实验室检查可鉴别。（三）幼淋巴细胞白血病（PLL）1)老年多见，白细胞增高，脾大，形态学可见＞55%的带核仁的幼稚淋巴细胞。2)PLL细胞高表达FMC7、CD22和SmIg，CD5阴性。3)幼稚淋巴细胞＞10%而＜55%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多（CLL/PL）。（四）毛细胞白血病（HCL）1)多数为全血细胞减少伴脾大，少数病人白细胞升高，淋巴结肿大少见。2)形态学可见“毛细胞”，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反应阳性。3)CD5阴性，高表达CD25、CD11c、CD和CD。4)BRAFVE突变。五、慢性淋巴细胞白血病的临床分期1)分期目的:帮助选择治疗方案及评估预后。2)分期标准：Rai分期和Binet分期。分期
标准
中位存活期
Rai分期
0
血和骨髓中淋巴细胞增多
月
Ⅰ
0+淋巴结肿大
月
Ⅱ
Ⅰ+脾脏肿大、肝脏肿大或肝脾均大
71月
Ⅲ
Ⅱ+贫血（Hb＜g/L）
19月
Ⅳ
Ⅲ+血小板减少（＜×/L）
19月
Binet分期
A
血和骨髓中淋巴细胞增多，＜3个区域的淋巴组织肿大*
＞12年
B
血和骨髓中淋巴细胞增多，≥3个区域的淋巴组织肿大
7年
C
与B期相同外，尚有贫血（Hb：男性＜g/L，女性＜g/L）或血小板减少（＜×/L）
2年
注：*5个区域包括头颈部、腋下、腹股沟、脾、肝；肝、脾肿大专指体检阳性六、慢性淋巴细胞白血病的治疗1)根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。2)CLL为慢性惰性病程，早期治疗并不能延长病人生存期。3)早期（Rai0～Ⅱ期或BinetA期）病人无需治疗，定期复查即可。出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗：4)①体重减少≥10%、极度疲劳、发热（超过38℃）≥2周、盗汗；5)②巨脾或进行性脾肿大或脾区疼痛；6)③淋巴结进行性肿大或直径＞10cm；7)④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加＞50%，或倍增时间＜6个月；8)⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效；9)⑥骨髓进行性衰竭；贫血和（或）血小板减少进行性加重；10)在疾病进展期（Ⅲ、Ⅳ期或C期），却无疾病进展表现者，有时也可“观察和等待”。11)既往CLL治疗多为姑息性，一般要求毒性小，减轻肿瘤负荷，改善症状。12)近来发现，治疗后获得CR的病人生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率，并尽可能清除微小残留病。（一）化学治疗1.烷化剂1)苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB）：对初治CLL单药治疗反应率50%～60%，但CR率低；多用于年龄大、不能耐受其他化疗或有合并症的病人。2)环磷酰胺：疗效与CLB相当，组成COP或CHOP方案并不优于单药。3)苯达莫司汀（bendamustine）：是一种新型烷化剂，兼具有抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL有较高的治疗反应率和CR率。2.嘌呤类似物1)氟达拉滨（fludarabine，Flu），总反应率约60～80%，CR率达20%～30%，中位缓解期约是CLB的2倍，但二者总生存期无差异；烷化剂耐药者换用Flu仍有效。2)嘌呤类似物联合烷化剂，优于单用Flu，能延长无进展生存期，也用于治疗难治复发CLL3)克拉屈滨、喷司他丁。3.糖皮质激素。t主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用。（二）免疫治疗1)利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体。2)CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，因此利妥昔单抗在CLL病人体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。3)与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。（三）化学免疫治疗1)利妥昔单抗联合化疗药物有协同效应，提高总体反应率和生存。2)FC联合利妥昔单抗（FCR方案）治疗初治CLL，CR率达70%，总反应率＞90%。（四）分子靶向治疗1)BTK、PI3K、Syk等多种分子信号通路异常激活，相应抑制剂可能成为新药。2)伊布替尼：BTK通路的特异性抑制剂，已应用于CLL病人的一线和挽救治疗，单药治疗反应率90%，11%病人达到CR，副作用少。（五）造血干细胞移植1)大多数病人无需移植，但高危或复发难治病人可作为二线治疗。2)Allo-HSCT可使部分病人长期存活甚至治愈，但移植的相关并发症多。3)非清髓性移植（NST）可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。（六）并发症治疗1)低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄使病人极易感染，应积极治疗和预防。2)反复感染或严重低γ球蛋白血症病人可静脉输注免疫球蛋白。3)并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗。4)淋巴结肿大或巨脾局部压迫症状明显者，化疗效果不理想时，也可放射治疗。七、慢性淋巴细胞白血病的预后1)高度异质性疾病，从终身无需治疗到疾病短期快速进展，病程长短不一。2)多死于骨髓衰竭导致的严重感染、贫血和出血。3)临床可发生转化，如Richter综合征、幼淋巴细胞白血病等。4)免疫化学治疗模式显著提高病人治疗反应率和生存。5)针对B细胞信号通路的新型药物有望进一步提高临床疗效。---------------------------------------------------------
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内科学
内科学在临床医学中占有极其重要的位置，它是临床医学各科的基础学科，所阐述的内容在临床医学的理论和实践中有其普遍意义，是学习和掌握其他临床学科的重要基础。它涉及面广，包括呼吸、循环、消化、泌尿、造血系统、内分泌及代谢、风湿等常见疾病以及理化因素所致的疾病。与外科学一起并称为临床医学的两大支柱学科，为临床各科从医者必须精读的专业。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇