年6月23日星期三
作者：范俊平李宜瑶冯瑞娥王珞陈净慈杨惊宋兰江伟封婷王京岚
单位：中国医医院呼吸与危重症医学科；中国医医院病理科；中国医医院急诊科；中国医医院影像科；中国医医院内科ICU
引用本文:范俊平,李宜瑶,冯瑞娥,等.安钠咖吸入引起的机化性肺炎[J].中华结核和呼吸杂志,,44(6):-.DOI:10./cma.j.cn-0111-.
摘要
本文报道1例以发热、气短、双肺磨玻璃影起病，最终确诊为安钠咖吸入引起的机化性肺炎病例。患者男，59岁，因“间断发热2个月，活动后气短20d”从年8月起反复就诊，胸部CT显示进行性加重的双肺磨玻璃斑片影，应用糖皮质激素后有所好转。年10月11日收入我院，经详细询问病史，患者长期烫吸安钠咖，起病前后因工作劳累烫吸频率有所增加。完善经支气管肺活检，病理提示机化性肺炎。最终诊断考虑吸入安钠咖导致的继发性机化性肺炎，除外感染后加用中等量激素治疗，2个月后随访症状完全消失，活动耐量恢复正常，胸部CT显示病变明显吸收。
正文
患者男，59岁，因“间断发热2个月，活动后气短20d”于年10月11日入院。患者于年8月中旬劳累受凉后自觉“发热”，未测体温，伴畏寒、咽部不适、头昏，无咳嗽、胸闷、心悸、气短等不适，自行口服退热药物，上述症状间断反复。9月8日患者再次出现类似症状，且伴寒战、恶心、全身酸痛，就诊于当地诊所，测体温最高37.6℃，考虑为“感冒”，给予输液治疗4d（具体不详），发热等症状缓解。9月18日患者再次出现发热，体温最高38℃，伴胸痛、活动后气短、咽部烧灼痛、乏力、食欲减退，再次就诊于当地诊所，实验室检查结果提示：C反应蛋白、ESR升高，胸部CT提示“支气管炎、支气管周围炎”，抗感染治疗7d（具体不详），体温恢复正常，胸痛、活动后气短、乏力好转。9月28日出院当日夜间患者再次出现发热，体温37.6℃，伴畏寒、寒战、胸痛、活动后气短、头痛、冷汗，中药治疗后上述症状仍持续存在并有加重，夜间气短、胸痛明显。10月4医院，测SpO2为92%（吸空气），为除外心脏疾病行冠状动脉CT检查示双肺弥漫磨玻璃影，较9月明显加重，考虑为肺部感染，给予头孢曲松抗感染治疗，体温降至正常，但活动后气短进行性加重，最重时说话不能成句，建议转至重症病房。10月9医院，查血常规、ESR在正常范围，肺炎支衣原体、单纯疱疹病毒Ⅰ/Ⅱ型、风疹病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒及腺病毒IgM阴性。复查胸部CT提示病变较前进一步加重，考虑为“重症肺炎，病毒感染不除外”，10月10日起应用更昔洛韦，当日给予人免疫球蛋白25g及甲泼尼龙40mg1次/d静脉输液治疗。患者自觉胸痛、气短仍未缓解，为求进一步诊治来我院急诊。既往史：20年前因“发热、意识障碍”诊断为“病毒性脑炎”，治愈后有间断头痛。否认药物、食物过敏史。7年前因“胃溃疡可能，消化道穿孔”开腹行消化道穿孔修补术。个人史：生于内蒙古，家住县城，长期染发，过去1年中共5次，最近一次为年3月。从事贩卖瓜果蔬菜工作，近期较劳累。否认饲养猫狗、家禽、鸽子；否认农药、除草剂、消毒剂、粉尘及放射性物质接触史，否认热蒸汽、花粉吸入史。吸烟史35年，平均40支/d，未戒烟；偶饮酒。婚育史、家族史无特殊。体格检查：体温36℃，脉率69次/min，呼吸频率23次/min，血压95/68mmHg（1mmHg=0.kPa），SpO2∶%（鼻导管3L/min），全身未扪及肿大浅表淋巴结，上腹部可见长约7cm的手术瘢痕，心律齐，各瓣膜区无杂音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及爆裂音。腹软无压痛，四肢肌力正常，病理征阴性。
讨论
王珞（呼吸与危重症医学科）：患者老年男性，亚急性病程，以发热、胸痛、活动后气短复发和加重由外地来诊，肺部影像主要表现为弥漫磨玻璃影，外院住院期间曾接受一次激素以及人免疫球蛋白的治疗，症状似有好转，但未完全缓解。患者影像呈弥漫受累，可使用弥漫性实质性肺疾病（DPLD）的鉴别框架来进行鉴别诊断。根据/年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）关于DPLD分类的国际多学科共识［1,2］，可将DPLD分为：（1）已知病因，主要是风湿免疫病（CTD）、药物、环境等相关的疾病，也可包括肿瘤、感染等导致的肺部改变。（2）特发性间质性肺炎，如特发性肺间质纤维化（IPF）、急性间质性肺炎（AIP）、隐源性机化性肺炎（COP）等，此类别需要除外其他疾病。（3）肉芽肿性DPLD，主要包括结节病、过敏性肺炎（HP）等。（4）其他类型DPLD如肺淋巴管肌瘤病（LAM）、肺泡蛋白沉积症（PAP）、弥漫肺泡出血（DAH）等。此患者鉴别诊断首先应考虑感染性疾病，如病毒感染；其次需考虑环境与吸入因素导致，如染发剂相关过敏性肺炎；如果不能找到明确原因，应考虑特发性间质性肺炎（IIP）。机化性肺炎（OP）、脱屑型间质性肺炎（DIP）、呼吸性细支气管炎-间质性肺病（RB-ILD）、非特异性间质性肺炎（NSIP）等均可表现为泛发磨玻璃影。下一步应完善肺功能检查，行免疫指标筛查和系统受累评估，行气管镜留取病原学，同时获取肺部病理。杨惊（急诊科）：患者以发热、气短、双肺磨玻璃影起病，结合目前疫情情况，急诊需首先除外新型冠状病毒肺炎（COVID-19），经流行病学史询问、抗体检测、核酸检测，无明确证据。10月11日复查CT，双肺磨玻璃影较前明显好转。急诊诊治期间，完善其他检查，血气分析（未吸氧）示pH值为7.40，PaCO2为44mmHg，PaO2为59mmHg，HCO为26mmol/L。血常规示白细胞为5.91×/L，中性粒细胞比率为66.9%（正常范围），嗜酸粒细胞绝对值为（0.01~0.24）×/L（正常参考值：0.50×/L），血红蛋白及血小板正常范围。ESR为17mm/1h（正常参考值：20mm/1h），超敏C反应蛋白为6.80mg/L（正常参考值：8mg/L）。肝肾功能、凝血指标正常。免疫指标方面，补体、免疫球蛋白正常范围；抗核抗体谱17项：抗Ro52弱阳性，抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）弱阳性，抗SSA弱阳性；抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、类风湿关节炎自身抗体谱为阴性。感染筛查方面，结核感染T细胞检测（T-SPOT.TB）大致正常；血清真菌D-葡聚糖（G试验）为.6pg/ml（正常范围）；血清巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA、肺炎衣原体抗体、肺炎支原体抗体、嗜肺军团菌抗体、布氏杆菌凝集试验、隐球菌抗原定性等均阴性。10月12日于急诊行支气管镜，镜下见各支气管开口通畅，黏膜光滑（图1，2），右肺下叶后段及内侧段灌洗留取肺泡灌洗液（BALF）送检。回报细菌涂片、培养，真菌涂片、培养，奴卡氏菌涂片，抗酸染色，耶氏肺孢子菌DNA均阴性。同时送检病原微生物高通量基因检测（mNGS）示细菌中鲍曼不动杆菌序列数4、阴沟肠杆菌序列数3，其余病原体未检出。考虑患者社区来源肺部感染不能除外，10月11日起经验性予头孢他啶（2g静脉滴注，1次/12h）、莫西沙星（0.4g静脉滴注，1次/d）抗感染治疗，同时予人免疫球蛋白20g静脉滴注，1次/d共4d。图1气管镜下于隆突部可见呛咳后引起的黏膜下出血
图2气管镜下可见右中下肺叶黏膜大致正常
图3，4患者发热3d后胸部CT（年9月21日）可见少许散在磨玻璃影，右肺上叶尖段较明显
图5，6冠状动脉CTA（年10月5日），肺窗可见沿支气管血管束分布的弥漫磨玻璃，伴小叶中心结节，胸膜相对不受累，下肺可见密度增高的斑片影
图7，8应用激素及IVIG治疗1d后复查胸CT（年10月10日），仍可见双肺弥漫磨玻璃小叶中心结节及斑片影
图9，10我院急诊CT（年10月11日），磨玻璃影及小叶中心结节较前有所好转，下肺可见支气管血管束走行稍扭曲
图11，12激素治疗后1周后胸部CT（年11月3日）示磨玻璃影大部分吸收，下肺斑片影较前明显消散，遗留气道扭曲伴少许纤维索条形成
图13患者右下肺经支气管肺活检（TBLB）病理检测可见支气管黏膜及肺组织显慢性炎，局部有机化，肺泡间隔增宽HE低倍放大
图14患者经支气管肺活检（TBLB）病理检测（上图虚线部分放大）可见机化灶（三角），肺泡间隔增宽，伴炎症细胞浸润（星号）HE中倍放大
图15，16激素治疗5周后胸部CT（年12月1日）示磨玻璃斑片影较前明显吸收，纤维索条影已不明显
江伟（内科ICU）：患者10月11日CT较前一次影像双肺磨玻璃影迅速明显好转，一般来说肺水肿、肺泡出血和环境吸入因素导致的磨玻璃影更易出现此种戏剧性变化。风湿免疫相关肺疾病或肺损伤也可以导致弥漫磨玻璃影，但好转如此迅速不常见。因患者诊断不明，肺部情况无明显进行性恶化，呼吸支持条件不高，在给予吸氧的同时，有条件积极完善和等待病因评估结果，决定下一步治疗。宋兰（影像科）：患者病初影像主要表现为双肺弥漫的磨玻璃影，边界不清晰，从分布看，存在典型的沿支气管血管束分布的特点。磨玻璃影指的是CT上云雾状（hazy）的密度增高影，支气管和血管的纹理得以保留。其形成的原因多样，可以由肺泡内部分填充，肺泡部分塌陷，肺泡间隔增厚等多种原因导致，还可以见于正常人呼气末。结合该患者的具体情况，双肺弥漫磨玻璃影首先应考虑HP，但病变范围过于广泛；其次要考虑气道吸入所致感染，比如非结核分枝杆菌（NTM）感染、耶氏肺孢子菌肺炎（PCP）、COVID-19等；再次因病变与支气管血管束伴行明显，还需要考虑血管炎性疾病，比如肉芽肿性多血管炎（GPA）或嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA），但该患者未见明显空洞病变；最后还需考虑弥漫肺泡损伤（DAD）的可能。病初CT叶间裂及胸膜相对平滑，无增厚及结节，不支持间质性疾病，之后逐渐出现血管走形的扭曲，下肺明显，局部可见多边形样次级肺小叶边缘增厚的结构，可符合间质性肺炎，此影像学形态需考虑OP，DIP或RB-ILD等。按时间顺序复习历次CT，从9月份开始，患者胸部CT呈现先加重后减轻的特点。9月21日仅表现为局部磨玻璃影（图3，4），而10月5日表现为泛发斑片磨玻璃（图5，6），10月10日血管走行开始扭曲，局部可见间质改变，出现前述多边形结构，双下肺病变呈胸膜下楔形分布，内中带沿支气管血管束走行，可以符合机化，此变化过程可能与药物治疗或环境转换有关（图7，8）。10月11日有明显好转，右肺下叶实变区域有OP的表现，其余部位仍符合小叶中心结节改变（图9，10）。11月3日病变范围明显缩小，密度进一步减低，下肺机化样的实变明显吸收，残余气道扭曲，纤维索条形成，双下叶基底段和上叶都可见支气管牵拉表现（图11，12）。范俊平（呼吸与危重症医学科）：患者10月14日转入我科行进一步诊治，复查气管镜，行右肺中叶大灌洗，灌洗液病原学均为阴性，灌洗液中可见吞噬细胞及炎细胞，未见瘤细胞。肺泡灌洗液分析示CD4+/CD8+为0.6（参考范围：0.9~2.0），CD4+T细胞占32.2%，CD8+T细胞占54.8%；吞噬细胞占53%，中性粒细胞占4%，淋巴细胞占43%。同时经支气管镜行右下肺肺活检。完善肺功能检查：FEV1为3.15L，占预计值%为98%，FEV1/FVC为87%，可逆试验阴性，DLCOSB占预计值%为62%，TLC占预计值%为83%。经过相对完善的专科评价，患者可基本除外CTD相关DPLD、病毒或PCP感染、心力衰竭、DAH等常见引起广泛磨玻璃影的疾病。支气管灌洗液的特点可符合HP［3］，但反复询问环境和接触情况，未发现常见的导致过敏性肺炎的物质吸入病史，病情解释较困难。故一方面追踪肺活检病理结果，另一方面仍不断询问和推敲病史，以期获得突破。后多次向患者本人及近亲属复核病史，患者回想近年有长期烫吸“安钠咖”物质的行为，主要目的是提高精力水平，因该物质为管控药物，无法从正规渠道购买，9月底曾更换买家。因近2个月工作劳累，身体状况欠佳，频率增加至几乎每天都烫吸。10月4医院住院时也有吸食，10月5日起停吸。患者仅依赖肺部影像等其他检查难以准确诊断，最终诊断需要依靠病理。冯瑞娥（病理科）：患者共取得右下肺经支气管肺活检（TBLB）标本3块，取材良好，HE染色后的切片在镜下可见成纤维母细胞灶形成的纤维乳头突入气腔，符合OP的表现（图13）。同时在切片中还可以看到比较多的淋巴细胞等炎症细胞浸润（图14），从病理角度，OP相对明确，需考虑继发性机化性肺炎（SOP），但具体继发因素需要依靠病史和其他检查。此患者诊治过程中主管医师成功询问出外源性物质安钠咖吸入的病史，因此，考虑此患者OP是吸入引起的，吸入的物质引起了肺内形成机化和间质内的炎症细胞浸润。该患者CT可符合小叶中心性GGO，早期与气道分布相关，需要与HP或嗜酸粒细胞性肺炎（EP）相鉴别。但是，HP的肺部病理应见到非坏死性肉芽肿，气道周围富细胞的炎症，有时也可以见到小机化灶。EP则应见到组织内较多嗜酸粒细胞浸润。仔细观察该患者病理没有发现肉芽肿和气道炎症表现，也没有明确的嗜酸粒细胞浸润。吸入可以引起SOP，曾有可卡因吸入引起机化性肺炎的报道［4］。HP有时病理可合并嗜酸粒细胞浸润，但嗜酸粒细胞并非诊断必须，OP一般没有嗜酸粒细胞浸润。该标本还完善了免疫组化，CD（散在+），CD20（灶+），CD3（灶+），CD15（散在+），CD（散在+），CD68（散在+），Ki-67（index5%），CK7（+），TTF-1（+），无肿瘤等其他疾病的提示。综上，该患者病理符合吸入导致的SOP。同时需要指出的是，TBLB是小标本，有时可能无法准确反映整体情况。李宜瑶（呼吸与危重症医学科）：安钠咖化学名是苯甲酸钠咖啡因，是由苯甲酸钠和咖啡因以1∶1的比例配成，其中咖啡因起兴奋神经作用，苯甲酸钠起助溶作用，一般为针剂。它在临床上用于治疗中枢神经抑制以及麻醉药引起的呼吸衰竭和循环衰竭等，通过兴奋中枢来调节大脑皮层的活动。安钠咖在我国属于严格管制的精神药品，长期通过各种方式摄入对使用者的身体和精神健康影响极大［5］。烫吸安钠咖在我国一些地区有很长的历史，一般使用非法渠道制备的含安钠咖成分的粉剂，可能添加了滑石粉等赋形剂，吸食方式为加热后形成烟雾经口或鼻吸入，与烫吸可卡因等毒品的形式类似。学者对一些地区长期烫吸安钠咖者进行研究发现，他们的丙氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、C反应蛋白（CRP）水平升高［6］。也有研究表明，烫吸安钠咖可诱发哮喘加重［7］。但目前尚无烫吸安钠咖引起过敏性肺炎或机化性肺炎的报道。范俊平（呼吸与危重症医学科）：回顾性分析患者的特点，该患者呈亚急性病程，以发热伴活动后气短起病，病初影像学为相对典型的小叶中心结节，边界不清晰，胸膜相对不受累，临床主要考虑病毒感染或过敏性肺炎，之后影像学出现两种演变趋势，首先为整体变浅，范围缩小，其次为下肺逐渐出现的间质受累改变，下肺TBLB病理符合OP。OP和HP并非截然可分的两种疾病。一方面OP可以继发于HP，另一方面HP的典型病理中可包含小的机化灶。二者均无特异性症状，影像上都可以表现为磨玻璃影、弥漫小结节［8,9］，BALF中都可以表现为淋巴细胞分类增多，肺功能方面都可以表现为阻塞、限制和弥散功能的减低。二者的鉴别需要临床和病理相结合。需要指出的是，除了COP和HP继发外，OP还可由感染、CTD、误吸等多种原因继发［3，10,11］。OP的确切发病机制尚不清楚，一般认为是肺泡上皮损伤的结果［12］，初始损伤后，血浆蛋白渗出、成纤维细胞募集以及肺泡腔内纤维蛋白形成，形成相对典型的组织病理外观。本例的机化性肺炎可能也是继发于吸入安钠咖之后的肺泡上皮损伤。此外值得探讨的是，该患者烫吸安钠咖的时间较长，但近期才出现临床表现和肺部病变，推测有以下几个原因：（1）吸食药物成分出现变化，安钠咖为管制药物，按毒品进行管理，自行购买很可能无法保证品质，患者确实在起病前更换卖家。（2）剂量增加因素，患者近期工作较劳累，自述吸食剂量有增大，可能存在一定剂量累积效应。安钠咖的赋形剂常见为滑石粉（Talc），长期吸入可导致多种肺部病变如尘肺样改变等，也可出现融合的浸润影，病理主要表现为肉芽肿形成。该患者病理未见肉芽肿，影像以磨玻璃影为主，出现和吸收均较迅速，不符合典型滑石粉相关肺病的表现［13］。经文献检索，也没有发现滑石粉吸入导致OP的报道。王京岚（呼吸与危重症医学科）：综合病史、临床特点和病理，考虑患者继发性机化性肺炎诊断明确，病因很可能为安钠咖吸入。因感染证据不足，根据机化性肺炎的治疗原则，10月25日起加用泼尼松35mg每日1次口服（约0.6mg·kg?1·d?1），未再出现发热、咳嗽等症状，活动后气短逐渐好转，氧合改善，1周左右SpO2达96%（吸空气），可脱离氧于室内活动。11月3日复查胸部高分辨率CT见双肺弥漫磨玻璃斑片影及索条影较前明显好转，嘱其激素服满4周后每2周减量5mg。近期随访，未再烫吸安钠咖，激素已减量至20mg1次/d，症状未再发作，活动耐量进一步好转。12月初复查胸部CT，肺部磨玻璃影等病变基本吸收（图15，16）。我们从本病例的诊治中获得如下体会：首先，该病例体现了呼吸与危重症专科的诊治特色和优势，即通过影像拟诊，通过气管镜手段获得灌洗液标本和病理，同时帮助除外感染性疾病，肺活检病理则提供了确诊的信息。其次，和众多疾病一样，本例患者吸食安钠咖病史的获得是解开起病之谜的钥匙，此类异常病史的发掘过程往往并不容易，有时是患者不愿披露，有时是不知道相关，需要临床医生在建立良好诊治关系的基础上，大胆假设，小心求证，反复努力。这个病例也充分体现了准确的病史采集对于诊断和治疗的重要性。最后，本例患者的诊治再次证明，不管是呼吸系统常见疾病还是疑难少见疾病，包含临床-影像-病理的多学科协作体系是诊治成功的有力保障。常年以来，我国的禁毒斗争始终常抓不懈，禁毒工作卓有成效，但是安钠咖这种非常规毒品的吸食情况仍然存在。尽管毒品吸入引发机化性肺炎较为少见，但本例仍提示安钠咖对吸食者健康的危害不容忽视。希望通过此案例引起相关专科医师对此类患者的重视。参考文献（略）
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