结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是EB病毒相关，高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种少见特殊类型，是中国常见的T细胞淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的6%。对于ENKTL的病理学诊断，目前还存在着诸多的挑战和陷阱。邀请到中山大学肿瘤防治中心病理科黄雨华教授，为大家进行精要盘点。
黄雨华中山大学肿瘤防治中心医学博士、副主任医师（亚专科方向：淋巴造血系统肿瘤）美国内布拉斯加大学医学中心血液病理科访问学者香港中医院解剖与病理学系访问学者中国抗癌协会病理学分会淋巴瘤学组委员中国医疗器械委员会病理学分会淋巴瘤学组委员广东省抗癌协会淋巴瘤专委会常务委员、秘书广东省医师协会病理医师分会青年组副组长广东省抗癌协会病理学分会青年学组委员吴秉铨教育基金优秀中青年病理学者首届中国癌症防治年度大会“人民好医生.金山茶花.优秀典范奖”参编淋巴瘤专著2部；主持省部级课题2项；作为主要成员参与国家自然科学基金项目6项发表SCI论文40余篇，其中以（共同）第一或通信作者身份在JournalofHepatology(IF=20.),AmJSurgPathol.,InternationalJournalofCancer等国际著名SCI杂志发表SCI论文23篇
ENKTL的概况和基本病理学特征
ENKTL的发病人群以亚洲、墨西哥和中南美洲人为主，中位发病年龄44～54岁，男性多于女性［1］。该病最常见的发病部位为上呼吸道和消化道，包括鼻腔、鼻窦、鼻咽、上颚等，也可发生于皮肤、软组织、胃肠道、睾丸和中枢神经系统。从致病机理而言，ENKTL的发生与EBV感染密切相关，呈Ⅱ型潜伏感染（EBNA1+,EBNA2-,LMP1+）。
ENKTL基本病理学特征包括：凝固性坏死；血管破坏和血管中心性生长方式；瘤细胞多形、核深染、不规则；炎症细胞背景。此外，还包括胞质CD3ε、CD56阳性，细胞毒性颗粒相关蛋白，如：GranB的表达和原位杂交大部分EB病毒编码的小RNA（EBER）阳性。
形态学及免疫组化评估的挑战与陷阱
在形态学和免疫组化的评估上，存在的陷阱主要包括：假上皮瘤样增生（PEH）；小细胞为主的ENKTCL；CD30在NK/T细胞淋巴瘤的表达；异常表达CD20的ENKTCL。
对于PEH，约有3.8%（34/）病例，主要在中线出现PEH，鳞状上皮舌状突向上皮下、伸入异型淋巴细胞中，且鳞状上皮可有轻度细胞异型性，但主要位于基底层，无角化细胞坏死，缺乏病理性核分裂及高核浆比。当显著的PEH掩盖较少的异型淋巴细胞时，容易误诊为鳞状细胞癌，应注意观察淋巴细胞的异型性及行必要的免疫组化（IHC）及原位杂交（ISH）。
对于小细胞为主的ENKTCL，主要见于鼻腔鼻窦和咽淋巴环，表现形式为致密的小淋巴细胞浸润（90%），细胞核仅轻度异型，无次级淋巴滤泡形成。McKelviePA等报道的13个病例中，5/7行多次活检的病例在首次活检时误诊为慢性炎，也有病例为延误诊断达3年，坏死和血管浸润分别仅见于17%和22%的病例中，且11/13例的患者缺乏核分裂象，Ki67中位指数仅5%（5%~70%）。
在成熟T和NK细胞淋巴瘤中，除间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）外，CD30在ENKTCL的表达率较高（20%~64%），相较较弥漫表达CD30的病例较容易被误诊为ALK（-）ALCL。CD30(+)对ENKTCL患者预后的影响尚存在争议。针对CD30的表达，可能可使用靶向CD30的新型抗体偶联药物本妥昔单抗［2］。
在所有ENKTCL患者中，1.3%异常表达CD20，常见于（72.2%）鼻腔以外的部位，通常不伴其他B细胞标记（PAX5、CD79a、CD19等）表达，原发灶与复发播散灶的CD20表达可呈不一致的情况。此类患者的临床分期较晚、年龄较大、预后较差［3］。
容易误诊为NK/T淋巴瘤的病变
急性感染（反应性）、慢性活动性感染（增殖性）和淋巴瘤（肿瘤性）是可呈与NK/T细胞淋巴瘤类似免疫表型的病变。
对于传染性单核细胞增多症（IM,T/NK细胞型），多数为B细胞呈EBV+，背景以毒性T为主，T/NK细胞型IM罕见，但极易被误诊为NK/T细胞淋巴瘤。对于起病急、全身症状重、EBV+的儿童及青少年淋巴增殖性疾病（LPD），需警惕IM的可能（尤其是咽淋巴环、淋巴结、肝脾等部位）。在诊断上，依据VCA-IgM+时诊断非霍奇金淋巴瘤（NHL）需慎重（1岁患儿急性期VCA-IgM阳性率低），需重视及结合临床表现和EBV血清学。
慢性活动性EBV感染（CAEBV）-T/NK细胞型，儿童及青少年多见，T/NK细胞型多见于亚洲人群，病程常超过3或6个月。患者常表现为高热、肝脾肿大、淋巴结大等全身症状，血清EBV抗体滴度增高或EBVDNA拷贝数（负荷）升高，存在主要脏器受累的组织学证据，如淋巴结炎、持续性肝炎、脾大、间质性肺炎等，组织中EBV阳性的T/NK细胞数量增多且排除其他疾病。
种痘样水疱病样淋巴组织增殖性疾病，这是一种发生在皮肤慢性EBV阳性的LPD,类似于接种牛痘疫苗后皮肤变化的一种复现性疾病，致病机理上为单克隆或多克隆T或NK细胞来源，常有较长的临床过程，临床表现谱广，包括经典HV、严重HV及HV样T细胞淋巴瘤。在病理表现上，淋巴细胞多围绕皮肤附属器及血管周围分布，小至中等，常无显著的异型性。大多数呈毒性T细胞表型（多数是CD8+，少数CD4+），1/3病例呈NK细胞表型（CD56+）。
EBV抗体在诊治中的作用
EBV在ENKTCL中呈潜伏II型感染，根据临床研究［4］结果显示：约60%ENKTCL病人治疗前血浆EBVDNA拷贝数升高，其与临床分期晚、治疗反应差及预后差相关；EBVDNA6.1×copies/mL或以上与无病生存时间（DFS）差相关；EA-IgA≥1:10及VCA-IgA≥1:分别见于18%和16%ENKTCL患者，其与临床分期晚、治疗反应差及预后差相关。
总之，EBVDNA拷贝数及EA-IgA、VCA-IgA可用于预后预测、疗效评估、监测等，但不能用于ENKTCL与其它病变的鉴别诊断。
参考文献[1]PerryAM,DieboldJ,NathwaniBN,etal.Non-Hodgkinlymphomainthedevelopingworld:reviewofcasesfromtheInternationalNon-HodgkinLymphomaClassificationProject[J].Haematologica,,(10):-.
[2]KawamotoK,FrequentexpressionofCD30inextranodalNK/T-celllymphoma:Potentialtherapeutictargetforanti-CD30antibody-basedtherapy.HematologicalOncology.;1-8.
[3]YuhuaHuang,ShiluChen,Rongwei,etal.CD20-positiveextranodalNK/Tcelllymphoma:clinicopathologicandprognosticfeatures.VirchowsArchiv():-.
[4]YuhuaHuang,HuilanRao,ShumeiYan,etal.SerumEBVEA-IgAandVCA-IgAantibodiescanbeusedforriskgroupstratificationandprognosticpredictioninextranodalNK/Tcelllymphoma:24-yearexperienceatasingleinstitution.AnnHematol()96:-.
审核编号：CN-
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