医院张亮
本文通过回顾一例晚期乳腺癌患者的诊疗经过，思辨HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案选择。
病例介绍
1基本情况：
患者女性，初诊年龄47岁（未绝经），既往体健。
2病史回顾：
病史回顾：患者于年9月17日主因腰背部疼痛8个月，加重2天入住骨科。完善检查，胸腹盆CT提示：双侧胸腔少量积液，所示肋骨、胸骨、髂骨、胸椎、腰椎弥漫多发点片状低密度骨质破坏区（图1-2）。
图1
图2
胸腰椎MRI：所见胸椎、腰椎、骶椎、肋骨、胸骨、髂骨等骨质多发异常信号、胸12椎体不规则软组织肿块及胸7、12椎体病理性压缩骨折，继发胸12椎体水平椎管变窄，腰4/5-腰5/骶1椎间盘膨出（图3-4）。
图3
图4
全身骨显像：全身骨显像可见四肢长骨近端，中轴骨上示踪剂分布异常，考虑为超级骨显像（图5）。
图5
患者全身多发骨质破坏，于年09月20日局麻下行髂骨活检术，病理结果回报：转移性低分化腺癌，建议查乳腺，免疫组化：P63-ER＞90%强+，PR约30%弱-中等，Her-20/1+，Ki-67约5%+，GATA3+，CK+，Vim-，CK8/18+，CD38-，CD+，TTF1-，Kappa-，Lambda-。依据病理及免疫组化结果，患者多发骨转移癌诊断明确，但来源是否为乳腺需进一步明确，外科查体未见确切占位，行双乳MRI，结果显示：（1）双侧乳腺散在多发点状及肿块样强化病变，BI-RADS-MRⅣ类，建议穿刺活检；（2）双侧腋窝多发肿大淋巴结，考虑转移；（3）所示胸骨、肋骨异常信号，请结合骨穿病理（图6-7）。
图6
图7
3诊断：
进一步完善双乳彩超，结果提示：左乳外上象限低回声区，双腋下淋巴结异常。遂行左乳肿物及双腋下淋巴空芯针穿刺活检术，病理结果回报：左乳低分化腺癌，结合免疫组化考虑浸润性小叶癌，双腋下淋巴结均可见癌转移。免疫组化：GATA3（+），ER约90%中强（+），PR约3%弱（+），HER2（0），Ki-67约2%（+），CK8/18（+），E-cad（-），P浆弱（+）。初步诊断为：左乳癌T1N1M1Ⅳ期（骨转移），LuminalB型。
4治疗经过：
患者乳腺癌多发骨转移诊断明确，针对HR+/HER2-型晚期乳腺癌，建议内分泌治疗为主，但考虑患者肿瘤负荷较大，骨痛症状明显，为快速缓解症状，首先给予患者化疗，方案为单药白蛋白紫杉醇（mgd1），并给予骨改良药物。第1周期化疗约1周后，患者骨痛症状明显好转，治疗有效，考虑患者胸12椎管压迫，给予胸12椎体放疗。放疗结束后复查腰椎CT，骨质破坏缩小，成骨病变增加，查骨密度，结果为-0.8，考虑患者目前骨质明显改善，建议佩戴腰围后逐步功能锻炼，患者于年12月26日末次化疗后，更改为卵巢功能抑制（OFS）+氟维司群治疗至今，已获得无进展生存期（PFS）约15个月。
思考该例患者为首诊四期，初诊以腰背部疼痛就诊于骨科，考虑骨转移癌，但来源不明，同时患者乳腺病灶不典型，为明确骨转移癌的诊断制造了一些困难，最终骨活检免疫组化结果为明确来源指明了方向，最终明确为乳腺浸润性小叶癌多发骨转移。初始治疗给予白蛋白紫杉醇单药化疗，并给予局部放疗缓解患者症状，后续治疗选择氟维司群内分泌治疗维持，获得较好治疗效果。
根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（年版）》推荐，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案选择主要依据以下几点：①复发肿瘤情况，包括肿瘤负荷、既往治疗方案（比如是否接受过术后辅助内分泌治疗）以及无病生存期（DFS）获益情况等；②患者因素，包括患者年龄、对治疗的耐受性、主观意愿等；③平衡患者可能的生存获益以及药物毒性对生活质量的影响。患者初始肿瘤负荷重，给予白蛋白紫杉醇单药化疗，并给予放疗，使患者骨痛症状好转，且解决了患者不能直立的问题，提高了患者的生活质量。
患者症状得到控制，后续考虑维持治疗，因患者为浸润性小叶癌，多内分泌治疗敏感，且耐受性好于化疗。OVERSTEP初步研究的结果表明[1]，HR+/HER2-晚期乳腺癌化疗后内分泌维持治疗是内分泌敏感型患者的更佳治疗，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线含卡培他滨的联合化疗方案至少4个周期后，后续选择内分泌维持治疗与选择卡培他滨维持治疗相比，内分泌维持治疗中位PFS明显延长5.3个月（17.5个月对12.2个月）。内分泌敏感治疗亚组中，无论是否存在内脏转移，内分泌维持治疗组均在PFS上有明显优势，29.3个月(95%CI14.-43.)对14.8个月（95%CI7.-22.）。
内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌维持治疗的首选治疗，可选择药物众多，他莫西芬，芳香化酶抑制剂（AI，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦），孕激素及氟维司群等。目前研究显示，在疗效方面，氟维司群内分泌治疗优于他莫昔芬和AI，是最有效的单药内分泌治疗药物。FIRST和FALCON两项随机对照研究旨在评估氟维司群mg与阿那曲唑1mg在晚期乳腺癌一线内分泌治疗中的疗效，研究结果表明，氟维司群疗效显著优于阿那曲唑。FIRST研究[2]入组标准为：辅助内分泌治疗完成12个月后复发或者未经内分泌治疗的晚期乳腺癌，相比于阿那曲唑，mg氟维司群可延长10.3个月的中位PFS（23.4个月对13.1个月，P＝0.01），总生存期（OS）可延长5.7个月（54.1个月对48.4个月，P=0.），死亡风险降低30％。FALCON研究[3]共入组绝经后HR+且之前未接受内分泌治疗的晚期乳腺癌患者例，主要研究终点为PFS。研究结果显示，相比于阿那曲唑，mg氟维司群治疗组患者PFS更长（16.6个月对13.8个月，P=0.）。在无内脏转移亚组分析中，氟维司群较阿那曲唑延长PFS9.5个月，两组中位PFS分别为22.3个月和13.8个月（HR0.，95%CI0.-0.）。基于上述临床研究，对于既往未接受过内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌，氟维司群可以作为一线内分泌治疗选择。
本例患者为一线化疗后，氟维司群是否同样是较好的选择，已经有临床试验给了我们答案。在年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，来自中山大学肿瘤防治中心的王树森教授作为PI、汇报了FANCY研究的结果[4]。FANCY研究结果显示，适合化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，在一线化疗结束后、继续氟维司群维持治疗，其临床获益率达到76%，中位PFS为16.1个月，而若从化疗算起，中位PFS为19.5个月，最长PFS近60个月。
因此对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，氟维司群作为目前医保可及的最强单药，不仅能够作为一线治疗的基石、单药或者联合其他药物延长患者的生存期，还能够在一线维持治疗阶段发挥重要作用。
参考文献：
1.JianHuang,XiyingShao,LiCai,etal.PrimaryanalysisofOVERSTEP:Amulticenter,randomizedclinicaltrialofcapecitabineorendocrinetherapyasamaintenancetherapyafterthe1st-linechemotherapyinhormonereceptorpositiveandHER2-negativeadvanced/metastaticbreastcancer.SABCS:PS13-1.
2.EllisMJ,Llombart-CussacA,FeltlD,etal.FulvestrantmgVersusAnastrozole1mgfortheFirst-LineTreatmentofAdvancedBreastCancer:OverallSurvivalAnalysisFromthePhaseIIFIRSTStudy.JClinOncol.Nov10;33(32):-7.
3.RobertsonJFR,BondarenkoIM,TrishkinaE,etal.Fulvestrantmgversusanastrozole1mgforhormonereceptor-positiveadvancedbreastcancer(FALCON):aninternational,randomised,double-blind,phase3trial.Lancet.Dec17;():-.
4.WangS,ZhengQ,XuFetal.Fulvestrantasmaintenancetherapyafterfirst-linechemotherapyinpatientswithhormonereceptor-positive,HER2-negativeadvancedbreastcancer(FANCY),aprospective,multicenter,singlearmphase2study.JCO;35(15_suppl):–.
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