病例介绍
现病史
19岁女性，间断咳嗽4年，发现肺结节3年余。
4年前出现咳嗽、咳痰，胸部CT提示双肺散在实性及磨玻璃密度结节，沿支气管血管束及近胸膜分布。
支气管镜细胞分类：AM55%，N0.5%，L44.5%，E0%；
TBNA淋巴结活检：炎性渗出物中可见破碎的支气管粘膜上皮、固有粘液腺体及高度挤压的淋巴组织。
肺穿刺：肺组织显慢性炎，肺泡间隔增宽，胶原沉积，间质灶性淋巴细胞聚集，可见成纤维母细胞灶，II型肺泡上皮增生。
曾两次予足量激素治疗，肺部结节可消失，激素减量过程中再发，呈「游走性」。
14月前激素减量过程中出现自身免疫性溶血性贫血。足量激素治疗后好转，就诊血液科加用西罗莫司并逐渐减停激素，患者肺部结节无增大，血象稳定。
1月前激素停用10个月，肺部新发结节，并出现自身免疫性血小板减少。
既往史、个人史、家族史
8年前发现贫血，血色素波动于40-60g/L左右，服用铁剂治疗，未监测。
体格检查
T36.8℃，BP/70mmHg，P80bpm，RR16rpm，SpO2:99%
RA；BMI15kg/㎡，负力体型；
双下肢可见瘀斑。双侧颈、右颏、双侧腹股沟多发淋巴结肿大，较大者φ=1cm，质韧，活动度尚可，无压痛。双肺呼吸音清，无干湿啰音。
辅助检查
常规：血常规+RET:WBC4.62×10^9/L，NEUT%67.7％，HGBg/L，MCV71.5fl，PLT37×10^9/L，RET%1.61%；生化:Alb42g/L，LDU/L，ALT、Scr正常；炎症：hsCRP1.63mg/L，ESR2mm/h。
感染筛查：EBV抗体：IgG/VCA阳性，余（-）；CMV-IgG阳性，CMV-IgM阴性；GM试验、G试验、隐球菌抗原定性（-）。
免疫指标：IgG4.31g/L，IgA0.33g/L，IgM1.17g/L；C30.g/L，C40.g/L；Coombs（+）；ANCA、ANA、抗磷脂抗体谱、抗CCP抗体（-）。
肿瘤筛查：肿标：CA.2U/ml，CA.4U/ml，CA15-.6U/ml；SPE（-）；骨髓涂片：骨髓穿刺涂片：增生活跃。幼巨3/50，颗粒巨44/50，裸巨3/50。血小板少见；骨髓活检、流式细胞学大致正常。
影像学检查：
胸部CT：双肺散在多发大小不等的结节灶及斑片状高密度影
PET-CT：双肺见多发不规则结节及斑片影，以左肺及右肺下叶为著，多分布于胸膜下区及支气管血管束周围，较大者范围约2.3×1.7cm，SUVmax9.7。双肺门及纵隔、双侧腋下见多发放射性摄取增高淋巴结，大者1.2cm，SUVmax5.5。脾大，放射性摄取增高，SUVmax2.7。腹主动脉旁、双侧髂血管旁及双侧腹股沟见多发放射性摄取增高淋巴结，大者0.8cm，SUVmax5.5。以上不除外血液系统恶性病变可能。
进一步检查
全外显子测序：CTLA4NM_.4:c.GT(p.Gly52Val)杂合突变。
最终诊断
CTLA-4单倍体剂量不足
治疗与转归
患者转诊至免疫内科进一步就诊，经免疫科专业组查房，拟使用新型的靶向治疗药物阿巴西普（CTLA-4融合蛋白）治疗。
讨论
CTLA-4
CTLA-4（cytotoxict-lymphocyteassociatedantigen4，细胞毒T淋巴细胞抗原4），是活性T细胞和FOXP3+调节T细胞表达的一种抑制性受体。通过与CD28竞争性结核抗原呈递细胞上的CD80/CD86受体，抑制T细胞的激活。[1]
CTLA-4单倍剂量不足
CTLA-4基因杂合突变，是一种常染色体显性遗传突变，临床外显率约为67%。突变个体因CTLA-4受体的单倍剂量不足、受体结合障碍或二聚化障碍，无法起到抑制T细胞活化的作用，从而出现淋巴细胞增生、浸润以及自身免疫激活的临床表现。[1]
1
临床表现
呼吸系统：呼吸系统感染、支气管扩张、肉芽肿性淋巴增生性间质性肺病；
血液系统：自身免疫性血小板减少、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性粒细胞减少；
免疫系统：低丙种球蛋白血症，淋巴增殖；
其他受累脏器：消化道、皮肤、内分泌、神经系统。[2]
2
治疗
目前无统一治疗方案，治疗思路为抑制激活的T细胞，同时防治感染。包括免疫球蛋白补充，免疫抑制剂（MMF、CsA等），机制靶向药物雷帕霉素（可抑制T细胞活化）。目前新型的靶向治疗药物阿巴西普（CTLA-4融合蛋白）也可选择，既往报道11/14例患者有效。[2]
本例小结
本例患者以呼吸道症状起病，肺部表现为「游走性」结节，激素治疗有效。但病程中出现自身免疫性溶血性贫血及血小板减少，多发淋巴结肿大伴代谢增高，提示患者存在系统性疾病。
本例诊断中，因患者起病年龄小，幼年具有不明原因贫血史，需考虑遗传性疾病。全外显子测序在诊断中起到重要作用。
CTLA-4突变所致单倍剂量不足的临床表现，可与患者病程契合，且既往曾有该位点突变患者报道，至此CTLA-4单倍剂量不足诊断成立。治疗方面，因激素减量病情反复，且机制靶向药物雷帕霉素治疗1年后，再次出现血小板减少，此次可考虑选用新型靶向药物阿巴西普，同时治疗中需注意防治感染。
参考文献（可上下滑动浏览）
[1]Noriko,Mitsuiki,Charlotte,etal.WhatdidwelearnfromCTLA-4insufficiencyonthehumanimmunesystem?[J].ImmunologicalReviews,,(1):33-49.
[2]SchwabC,GabryschA,OlbrichP,etal.Phenotype,penetrance,andtreatmentofCTLA-4-insufficientindividuals[J].JAllergyClinImmunol,,(6):-.文字来源：赵浩；版面负责：孙雪峰；版面编辑：张硕
本文转载自订阅号「协和呼吸」
原链接戳：再见游走性肺部阴影（下）
病例拾萃[29]·协和呼吸
本文完
排版：Jerry
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