激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌作为一个特殊的患病人群，除内脏危象外，一般首选内分泌治疗。绝经后HR+晚期乳腺癌患者内分泌治疗策略众多，涉及CDK4/6抑制剂哌柏西利、芳香化酶抑制剂（AI）以及氟维司群等多个药物，治疗方式有单药或联合之分。今天分享的一例患者在年行右乳癌保乳+腋下淋巴结清扫，术后行辅助放化疗+TAM辅助内分泌治疗，无病间期（DFI）达14年之久。后于.8复查提示疾病进展，伴肺转移、骨转移、多发淋巴结转移，经CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗后，靶病灶及部分非靶病灶快速、持续缓解，疾病得以有效控制！本文就CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI在TAM治疗失败的绝经后不伴内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌中的应用经验作一分享。
病例分享
周立民教授医院乳腺外二科主治医师
吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委长春市医学会风湿病学专科委员会委员中国抗癌协会会员吉林省普外科医师协会会员吉林省财政厅立项课题1项，第一作者发表核心期刊论文1篇、国家级期刊论文3篇、省级期刊论文1篇，SCI论文1篇
基本情况
女性患者，54岁，以“右乳癌术后14年余，右乳腺肿物破溃2个月”为主诉于年8月15日入院。
既往诊疗经过患者-4-7因“右乳癌”行右乳癌保乳+腋下淋巴结清扫术，术后病理：（右乳）浸润性小叶癌，肿物体积1.5cm×1.5cm×1cm，各切缘均净，淋巴结：1/13枚癌转移，I水平1/10，II水平0/3。组织学：ER++,PR++,HER-2（+/阴性）。术后分期：pT1N1M0，IIA期。-4至-9期间行T*4-AC*4辅助化疗，共计完成8周期化疗。并乳腺放疗，DTcGY/23f/31天。.10-.9期间行TAM辅助内分泌治疗，用药方案为10mg口服，一日二次，治疗时限为5年。
个人史44岁绝经。否认肿瘤家族史。
体格检查
ECOG1分，右乳乳晕旁表面皮肤破溃、结痂，伴周围癌结节，外象限查及3.5cm×3.0cm肿物，头部触及多发质硬肿物，最大约1.0cm×1.0cm。
辅助检查乳腺彩超（.8）：右乳外下象限乳晕区可见一约3.4cm×2.0cm×1.8cm的低回声，边界不清，形态不规则。左乳、双腋下、双锁骨上未见异常。BI-RADS分级5类。
乳腺MRI（.8）：右乳外下象限异常强化肿物，病变长径约4.4cm，累及右乳头、皮肤，左乳未见异常。BI-RADS分级5类。
PET-CT（.8）：右乳癌术后：1.右乳及右侧胸壁多发结节，FDG代谢增高，考虑肿瘤复发；2.头部皮下结节，FDG代谢增高，考虑转移可能性大；3.右肺尖斑片影及索条影，FDG代谢无异常，考虑放疗后改变；4.双肺多发结节，FDG代谢未见明显增高，考虑转移可能性大；5.纵隔内及双肺门淋巴结，FDG代谢增高，考虑转移；6.降结肠FDG代谢增高，考虑炎性可能性大，请结合临床；7.多发骨转移瘤。
图1.年8月乳腺彩超提示右乳外下象限乳晕区3.4cm×2.0cm×1.8cm低回声区，边界不清，BI-RADS分级5类
图2.年8月乳腺MRI提示右乳外下象限异常强化肿物，病变长径约4.4cm，累及右乳头、皮肤，BI-RADS分级5类
图3.年8月PET-CT提示右乳癌复发，多发转移
病理结果年4月术后病理：
（右乳）浸润性小叶癌，肿物大小1.5cm×1.5cm×1cm，各切缘均净，淋巴结：1/13枚癌转移，I水平1/10，II水平0/3。组织学：ER++,PR++,HER-2（+/阴性）。术后分期：pT1N1M0，IIA期。
年8月右乳复发肿物穿刺病理：
浸润性导管癌II级，免疫组化：ER（70%+++），PR（80%+++），Her-2（1+/阴性），Ki-67（5%+）。
临床诊断
右乳癌术后
右乳浸润性导管癌（T4N0M1，IV期）
多发骨转移
双肺多发转移？
头部皮下软组织转移
多发淋巴结转移
分子分型：LuminalAHer-2(-)型
治疗经过患者于年8月15日入院，在完善相关辅助检查后，于8月23日行CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗，并唑来膦酸抑制骨破坏治疗。治疗起效非常迅速，治疗一周时间内，头部皮下结节显著缩小并消失，患者症状明显改善。治疗期间，就不良反应而言，白细胞计数、中性粒细胞计数降低2级，贫血1级，并且没有血液学毒性事件发生以及因不良反应导致剂量调整。年1月份随访复查结果显示，靶病灶及部分非靶病灶持续缓解，疗效评估达到PR。
图4.解救治疗后评估结果：靶病灶及部分非靶病灶持续缓解（PR）
专家点评
徐贵颖教授医院乳腺二科主任主任医师吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员主任委员中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会青年委员会委员吉林省科技厅科研课题5项吉林省科技厅科技进步三等奖1项
本例患者为一绝经后、无内脏危象HR+/Her2-型晚期乳腺癌患者，既往在年接受手术及术后放化疗治疗后，行TAM辅助内分泌治疗5年，从手术治疗开始计算，DFI长达14年之久。.8患者复查提示疾病进展，伴有多发转移（胸壁、骨、多发淋巴结、头部皮下软组织，肺转移）。对于这一不伴内脏危象、HR+/Her2-型晚期乳腺癌，给予CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI内分泌治疗，并唑来膦酸抑制骨破坏治疗，患者显示出持久临床获益，截至目前为止，疾病控制时间已超过6个月。结合本病例，接下来将会从以下几个方面对HR+晚期乳腺癌内分泌治疗进行详细解读：
1.绝经后无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗选择根据《中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识（版）》，无内脏危象HR+晚期乳腺癌优选内分泌治疗。所谓内脏危象，是指由症状、体征、实验室检查、疾病快速进展确认的数个脏器功能异常，临床可表现为弥漫性肝脏转移、脑膜转移、骨髓转移或肺的癌性淋巴管炎。内脏危象并非单纯指存在内脏转移，而是指危重的内脏情况需快速有效治疗以控制疾病进展，尤其是指进展后就失去化疗机会的情况。一项法国真实世界大样本研究[1]分析了年1月至年12月期间新诊断并接受初始治疗的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，纳入患者必须为AI敏感（既往未接受过AI治疗或最后一次AI辅助治疗后1年以上出现复发）人群。最终共入组例患者，其中仅接受内分泌治疗者为例(43.6%)，接受一线化疗为例(56.4%)。接受一线化疗患者中，同时接受内分泌维持治疗的患者为例(58.7%)，主要终点为OS和PFS。研究结果显示，对于接受内分泌治疗或化疗±内分泌治疗的患者，中位PFS分别为15.18个月和12.58个月；而中位OS分别为60.78个月和49.64个月（P0.）。亚组分析结果显示，相比于化疗，内分泌治疗可以显著延长伴内脏转移患者的OS。上述研究奠定了内分泌治疗在非内脏危象HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗地位，并且可以给伴内脏转移患者带来更多生存获益。
美国一项真实世界研究[2]显示，绝经后HR+/HER2-转移乳腺癌患者一线化疗中断率显著高于一线内分泌治疗，治疗中断原因主要有不可耐受毒性、生活质量受到影响、疾病进展以及其他合并症。另外一项评估一线内分泌治疗和化疗对于不同年龄组HR+晚期乳腺癌患者临床疗效的回顾性分析研究发现，对于HR+晚期乳腺癌患者，不论年龄如何，一线内分泌治疗疗效不劣于化疗。就年龄处于50-70岁患者而言，相比于化疗，一线内分泌治疗可以延长疾病进展时间（P=0.）。基于上述研究，内分泌治疗毒副反应相对较小，治疗依从性相对较好，并且在疗效方面不劣于化疗，更加坚定了内分泌治疗在无内脏危象HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗地位。
2.哌柏西利联合AI在HR+/HER2-内脏转移晚期乳腺癌治疗地位哌柏西利是全球最早上市的CDK4/6抑制剂，也是唯一一个在中国上市的CDK4/6抑制剂，既往多项研究已经证实了哌柏西利的临床疗效和安全性。PALOMA-1是一项Ⅱ期临床研究，共纳入了例HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，入组患者中有约65%未接受过内分泌治疗，约30%患者接受过辅助TAM治疗。研究证实，在一线AI内分泌治疗的基础上，联合应用CDK4/6抑制剂哌柏西利，为整体人群的PFS带来了10个月以上的提高，PFS分别为20.2个月和10.2个月。PALOMA-2作为一项多中心、随机、双盲Ⅲ期临床研究，该研究评估了CDK4/6抑制剂哌柏西利联合来曲唑对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的临床疗效。研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑组与安慰剂联合来曲唑组患者的中位PFS分别为27.6个月和14.5个月（HR=0.，95%CI0.-0.，P0.）。而对内脏转移亚组的分析结果显示，两组患者的PFS分别为19.3个月和12.3个月（HR=0.62，95%CI0.47~0.81，P0.）。该例患者DFI达到14年之久，对内分泌治疗敏感，哌柏西利联合AI治疗能够为其靶病灶及多发转移病灶带来显著PFS获益。事实证明，这例患者在接受哌柏西利联合AI治疗后，病灶明显缩小，目前仍在持续治疗和获益中。此外，PALOMA-2研究显示，对于接受一线哌柏西利+AI治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，非内脏转移和内脏转移患者的首次肿瘤缓解时间分别为2.9个月和4.3个月。该例患者在给予CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗后，治疗起效非常迅速，治疗一周时间内，头部皮下结节显著缩小并消失，患者症状明显改善，截至年1月份的随访复查结果显示，靶病灶及部分非靶病灶持续缓解，疗效评估达到PR。这再一次从侧面印证CDK4/6抑制剂哌柏西利联合方案起效快，控瘤迅速的特点。随着PALOMA-1、PALOMA-2等一系列研究[3-4]结果公布，奠定了CDK4/6抑制剂哌柏西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的一线治疗地位。
本例患者在术后常规行TAM辅助内分泌治疗5年，在内分泌治疗后10年复查发现疾病进展，伴有肺转移、骨转移等多发远处转移。从手术时间计算，DFI达到14年之久，表明这例患者对内分泌治疗敏感，基于PALOMA-1、PALOMA-2等一系列研究结果，给予患者CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI晚期一线内分泌治疗，患者目前疾病控制稳定，截止目前，DFS已经达到6个月。哌柏西利联合AI一线治疗HR+/HER2-内分泌敏感的晚期乳腺癌，起效时间短，疾病缓解率高，具有显著的临床优势。此外，该联合治疗方式不良反应发生率相对较低，易于管理。从以往研究数据看，CDK4/6抑制剂哌柏西利联合AI治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌可以获得27.6个月左右PFS获益，期待该联合治疗方案能给患者带来更多生存获益。
参考文献1.JacquetE,Lardy-CléaudA,PistilliB,etal.Endocrinetherapyorchemotherapyasfirst-linetherapyinhormonereceptor-positiveHER2-negativemetastaticbreastcancerpatients.EurJCancer.May;95:93-.doi:10.6/j.ejca..03..
2.TangDH,LiN,DuEX,etal.First-linetreatmentdisruptionamongpost-menopausalwomenwithHR+/HER2-metastaticbreastcancer:aretrospectiveUSclaimsstudy.CurrMedResOpin.Dec;33(12):-.doi:10./...
3.FinnRS,CrownJP,EttlJ,etal.Efficacyandsafetyofpalbociclibin