年第25届欧洲血液学年会（EHA）首次以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球多个国家的00余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。医院克晓燕、胡凯主任团队郭玥潞医生投稿本次EHA大会汇报复发或难治性原发纵隔大B细胞淋巴瘤基因突变特点及临床意义。NGS检测在复发难治原发纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗进展如何？特邀克晓燕教授分享复发难治原发纵膈大B细胞淋巴瘤NGS指导下的治疗经验。
专家简介克晓燕教授主任医师、二级教授、博士生导师
现任北京大学医学部血液学系副主任
医院血液四科（成人淋巴瘤）首席顾问
-医院血液科科主任、大内科副主任
美国哈佛大学医学院Dana-Farber肿瘤研究所血液恶性病专业博士后
中国女医师协会血液学会名誉主委
中国女医师协会靶向治疗专委会主任委员
中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委员
中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中华医学会北京分会肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液学会淋巴瘤学组委员
中国实验血液学会等多个协会委员
《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委
中央保健会诊专家
卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家
1研究背景原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）是弥漫大B细胞淋巴瘤的一种特殊亚型，具有独特的临床病理和分子学特征，其发病率约占弥漫性大B细胞淋巴瘤的6%-10%。其中75%-80%的患者可以通过常规化疗联合放疗获得长期生存，但仍有部分患者无法通过常规治疗方法获得完全缓解，这种复发难治性PMBCL在临床上比较少见。
2研究目的研究旨在探讨复发或难治性原发性纵隔B细胞淋巴瘤患者的分子特征，并评估免疫治疗在该群患者中的疗效。
3研究方法研究纳入了14例经二线以上全身化疗后被诊断为复发或难治原发性PMBCL患者。通过二代测序（NGS）筛选肿瘤标本的基因突变。使用高通量DNA测序技术对14例复发或难治性PMBCL患者的肿瘤组织进行靶向捕获,检测淋巴瘤常见相关基因变异种。
4研究结果研究发现14例患者中JAK-STAT通路（SOCS1，STAT6）的基因突变频率为85.7％（12/14），涉及NF-κb通路（TNFAIP3/MYD88/PIM1/CARD11/IRF4/PRDM1）的基因突变频率为71.4%(10/14)，与既往研究报道的数据相似，此外，我们还发现其基因突变还涉及多种通路：免疫力（CIITA/B2M/TNFAIP3/CD58）占64.3％（9/14）；细胞凋亡/细胞周期（MFHAS1/XPO1/MYC/CDKN2A/FOXO1/TP53/GNA13/BCL2）占比50％（7/14）；表观遗传调控（EZH2/KMT2D/EP/CREBBP）占21.4％（3/14）。
复发或难治性PMBCL患者的基因突变中位数为8（1-18），其中78.6％（11/14）的患者伴有2种以上的特异性通路，这些患者对一线或二线化疗方案治疗效果欠佳，或者有易复发特点。但是，这些患者可以通过PD-1抑制剂或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗获益，并获得长期生存机会。
5研究结论NGS方法筛查PMBCL基因突变有助于PMBCL的诊断和预后评估。复发或难治性PMBCL同时具有多个基因突变，这些基因突变可能涉及多种通路。基因突变筛查可为PMBCL的准确治疗提供更多分子学依据。
专家说问：本次EHA大会汇报的研究中，请问您为什么将研究聚焦在原发纵隔大B细胞淋巴瘤这一亚型上？
原发纵隔大B是弥漫大B细胞淋巴瘤的一个特殊类型，多见于年轻女性，主要发病部位在纵膈。它的免疫表型有一定的特点，比如CD30阳性，另外一些改变与HL相似。CD30单抗或者PD-1这些新的靶向药对这一类型的疾病治疗是有效的。
过去一直认为，原发纵隔大B治疗的效果比较好，但是实际上我们在治疗过程中发现，如果这一类患者化疗强度不够后期会复发，对于这些原发耐药或者后期复发的患者在临床治疗时是非常棘手的。而且这一类的患者又多发生于年轻患者，所以引起了我们的高度重视。
问：原发纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗现状如何？
当时国外报道原发纵隔大B的预后是非常好的，但最初在国内重复不出这样的结果。后来，国际研究发现，R-CHOP方案对这个亚型效果不是很好，而R-EPOCH方案可明显提高疗效，目前成为原发纵隔大B主要的一线化疗方案。应用EPOCH后患者预后是比较好的。
即便如此，还有一部分患者会出现原发耐药或者复发，对于这些患者，除传统二线方案，现在还有一些新的靶向药物，如：CD30单抗、PD-1对这个亚型效果都不错，靶向药联合化疗成为治疗复发难治原发纵隔大B新的治疗手段。另外还有细胞免疫治疗CAR-T，CAR-T对这一类型也是可以应用的。
问：本次EHA大会您团队报道了原发纵膈大B细胞淋巴瘤二代测序基因谱的情况，请问您认为NGS在原发纵膈大B细胞淋巴瘤的临床诊疗中具有哪些意义？
一旦患者出现了复发或者原发耐药，我们基本上会给患者做二代测序，也就是现在所说的精准治疗。我们要了解患者为什么会化疗耐药，为什么会出现复发。在基因的测序过程中，我们发现原发纵隔大B的基因突变谱和普通的弥漫大B有一定区别，它的类型更倾向于霍奇金淋巴瘤的一些表现，主要影响JAK-STAT等通路，还有一些复发的患者出现了P53的突变，对于这一类患者如果只用传统化疗方法调高化疗强度，不一定能起到非常好的疗效，所以二代测序实际上对指导后期的治疗具有重要意义。
问：请问NGS在原发纵膈大B细胞淋巴瘤的诊疗过程中，检测时机如何把握？
如果经济条件比较好的话，初诊患者就应该做二代测序；有一些患者原发耐药，在疾病最初他的基因已经出现了某种突变。但是大多数的患者，我们一般会在化疗两个疗程后进行评估，来评估其对化疗的反应性，如果反应不好，或者后期出现了复发，这个时候我们会对患者进行二代测序。
问：在EHA发表的本研究中提到具有相关基因突变的患者，对二线以上的化疗均不敏感，但是通过PD-1或CAR-T治疗，可以获得长期缓解，请问是否可以通过NGS筛查来决定哪些患者可以将PD-1或者CAR-T的治疗前移？
在出现原发耐药或者复发的时候，最好要重新做病理穿刺，来看二代测序的结果以及病理的改变。在病理上可以看是否有PD-1的表达，CD30的表达。在二代测序上，刚才我们也提到，原发纵膈大B淋巴瘤主要影响JAK-STAT通路，还有很多患者出现NF-κb通路的异常，或影响了甲基化或者去乙酰化的基因。
此外，特别重要的是P53的突变，一旦患者出现了P53突变，患者后期对于调高剂量的化疗效果并不好，那么对于这些患者，可能更早地需要把靶向药物加入进来，包括各种去甲基化药物、BCL-2抑制剂、CD30单抗、PD-1以及CAR-T的治疗。这就是我们所说的精准治疗，针对患者基因突变来选择适合的个体化的治疗。
参考文献：YueluGuo,xiaoyanKe,KaiHu,PeihaoZhengCHARACTERISTICSANDCLINICALSIGNIFICANCEOFGENEMUTATIONSINRELAPSEDORREFRACTORYPRIMARYMEDIASTINALB-CELLLYMPHOMA.EHAAbstractEP.
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