撰稿：朱佳
中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科
病例简介
1.基本情况
李某，女，2岁。神经母细胞瘤外院1程化疗后3周入我院。
2.现病史
患者于-12月无明显诱因出现双侧髋关节疼痛伴跛行，医院腹部CT：左侧肾上腺区占位性病变，约7.7cm*6.5cm，考虑神经母细胞瘤。
骨扫描：左侧额顶骨、枕骨骨质代谢异常，考虑骨转移，胸骨骨质代谢增高。头颅MRI：脑膜多发病变，转移？骨髓涂片：小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列肿瘤细胞，提示神经母细胞瘤骨髓转移。N-myc(-)。
外院按神经母细胞瘤Ⅳ期高危组于-12-27行CAV（环磷酰胺、吡柔比星、长春新碱）方案化疗1程，化疗后骨痛症状消失。
-1-16转诊至我院，查神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高，VMA（香草扁桃酸）/Cr（肌酐）及HVA（高香草酸）/Cr（肌酐）升高，骨髓涂片提示神经母细胞瘤骨髓转移。彩超：左侧肾上腺区实质性肿块，大小约54*53mm。胸片未见异常。
3.体格检查
浅表淋巴结无明显肿大，左侧额部可扪及一约2.0cm*1.5cm大小结节，眶周无瘀斑。心肺无特殊。腹平软，无压痛和反跳痛，未扪及包块，肝脾无肿大。
4.辅助检查
-12-24外院CT：左侧肾上腺区占位性病变，约7.7cm*6.5cm，考虑神经母细胞瘤。
-12-27外院颅脑MRI：脑膜多发病变，转移可能。
-12-30外院ECT：左侧额顶骨、枕骨骨质代谢异常，考虑骨转移。
-1-14本院会诊外院骨髓片：见散在和成团分布的恶性肿瘤细胞，此类细胞体积较大，圆或类圆形，胞浆量多，浅蓝色，有脱落感，细胞之间有纤维丝相联，核圆形、椭圆，偶见凹陷，核染色质较粗，大部分可见数量不等核仁。
-1-14我院骨髓片：片尾偶见恶性肿瘤细胞，此类细胞体积较大，圆或类圆形，胞浆量多，浅蓝色，有脱落感，细胞之间有纤维丝相联，核圆形、椭圆，偶见凹陷，核染色质较粗。
-1-16本院NSE87.56ng/ml，VMA/Cr51.8mmol/mmol,HVA/Cr95.7mmol/mmol。
5.入院诊断
左肾上腺神经母细胞瘤Ⅳ期高危组
6.治疗及转归
-1-18至-3-26在我院继续行VIP（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂）/CAV化疗3程。3程后骨髓：完全缓解（CR）。4程后复查CT：左肾上腺一约6cm*6cm*5.8cm肿块，伴腹膜后淋巴结转移，未除外盆腔左侧淋巴结转移，疗效：原发灶及额部转移灶疾病稳定（SD），骨髓转移灶CR。
-4-17在中山一院行左肾上腺肿瘤完整切除术+腹膜后淋巴结清扫术。术后病理示：节细胞神经母细胞瘤，盆腔膀胱后方髂血管旁转移（2/2），腹腔淋巴结未见肿瘤（0/14），术后复查腹部CT未见肿瘤残留。
-4-20于外院行奈达铂+VP16方案化疗1程。考虑原方案效果欠佳，-5-13、-6-4我院改VIT（长春新碱、替莫唑胺、伊立替康）化疗2程。复查颅脑MRI：左侧额部肿块，大致同前。经本院儿童肿瘤MDT会诊，建议手术切除额部转移灶及术后行腹部原发灶及颅脑转移灶放疗。
-7-7在我院神经外科行左额骨病变显微切除术及左额部肿物切除，将受累颅骨完整切除并予钛网行颅骨修补。病理：节细胞神经母细胞瘤（分化型），累及颅骨。术后本院颅脑MRI未见肿瘤残留。术后继续行VIT化疗4程。
-8-29开始行颅脑放疗（适形调强），第一段全脑放疗，剂量20.8Gy/13F，第二段脑膜转移灶局部推量14.4Gy/9F。
-10-23开始行腹部术区及淋巴引流区放疗（三维适形），剂量20Gy。放疗后复查胸腹盆CT、颅脑MRI、ECT、骨髓等检查，均未见肿瘤，疗效：CR。
-12月至-6月口服CTX+NVB维持化疗。
7.随访
患儿现停治疗5年，随访至-3-22，持续完全缓解。
点评
神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外实体肿瘤，三分之二患者初诊时已为晚期，原发部位多见于肾上腺、腹膜后等部位，远处转移常累及骨、骨髓。本例患者原发部位为左肾上腺。转移至腹膜后淋巴结、骨髓、额部及额顶骨，分期为Ⅳ期。患者年龄大于1.5岁，危险度为高危。
神经母细胞瘤可分泌儿茶酚胺，经体内代谢成VMA和HVA，经尿液排出体外。因此，尿的VMA和HVA相应升高，对于神经母细胞瘤具有较高灵敏度和特异度。在缺乏肿物病理的情况下，根据患者骨髓穿刺涂片发现特征性神经母细胞（小圆细胞，呈巢状或菊花团状排列）同时伴随尿儿茶酚胺代谢产物升高，可临床诊断神经母细胞瘤。本例初诊达到临床诊断标准，经化疗和手术后切除肿物病理，最终得到明确诊断。
高危组神经母细胞瘤预后差，目前在化疗+手术+放疗±自体造血干细胞移植+免疫治疗的综合治疗模式下，5年总生存率约50%～60%。但目前对国内多数患儿而言GD2单抗尚不可及，国内儿童神经母细胞瘤患者的治疗主要为化疗+手术+放疗±移植+维持治疗的综合治疗模式。
本例患者为高危组神经母细胞瘤治疗的成功案例，该患者经化疗、手术、放疗多学科综合治疗后，达到完全缓解，至今停药无复发生存69月。究其原因：
其一，本例患者长期生存得益于多学科综合治疗。化疗后肿物病理转变成分化型，原发灶得到完整切除，转移灶额骨肿物也经手术完整切除，并辅以放疗。转移灶的完整切除和放疗，提高神经母细胞瘤的局部控制率。从本例来看，也是长期无复发生存的原因之一。
其二，本例患者口服环磷酰胺和长春瑞滨维持治疗，维持治疗对清除微小残留病灶、长期无复发生存也起到一定作用。
另需注意的是，高危神经母细胞瘤也存在生物学上的异质性。N-myc扩增、ALK突变、节段染色体1p,1q,3p,11q,14q和17p的异常都是预后不良因素。本例患者无N-myc扩增,初诊时对化疗敏感，加上分层指导下的化疗、原发灶和转移灶完整切除，及原发灶、颅脑和局部放疗等一系列规范治疗，患者最终获得完全缓解，长期生存。
随着研究深入，危险度分层还需要结合生物学检查进一步细分。高危神经母细胞瘤需依靠多学科综合治疗，随着GD2单克隆抗体的引入，有望进一步提高中国高危神经母细胞瘤患者生存。
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栏目简介我国儿童肿瘤的预后与发达国家有一定差距，究其根本原因在于我国地域发展不平衡，平均规范化诊疗水平不足。为了促进我国儿童肿瘤规范化治疗发展进程，医脉通联合中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科，开设专栏，旨在分享儿童肿瘤规范化诊疗病例，医院的儿科肿瘤医生丰富诊疗经验。
中山大学肿瘤防治中心是国内首家设立儿童肿医院。该中心儿童肿瘤科以化疗为主并与外科、放疗科等学科联合对儿童肿瘤患者进行多学科综合诊治，技术力量雄厚，经验丰富，治疗规范，治疗方案与国外发达国家接轨。曾牵头制定了CSCO淋巴瘤诊疗指南、髓母细胞瘤诊疗指南等。
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