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导读
老年适应性免疫系统的特点是逐渐丧失功能，以及自身免疫力的增加。这种衰退是导致对感染和癌症的易感性升高以及疫苗接种效果下降的原因。在这篇综述中，作者提出了十个分子标志来表明T细胞衰老的共同特征。这些标志分为四个主要标志（胸腺内陷、线粒体功能障碍、基因和表观遗传学改变以及蛋白稳定的丧失）和四个次要标志（TCR复合物的减少、幼稚记忆的不平衡、T细胞衰老和效应器可塑性的缺乏），它们共同解释了两个综合标志（免疫缺陷和炎症）的表现。现在的一个主要挑战是权衡这些标志对T细胞衰老的相对影响，了解它们之间的相互联系，最终目的是确定干预衰老过程的分子目标。
论文ID
题目：HallmarksofTcellaging
译名：T细胞老化的标志
期刊：NatureImmunology
IF：20.
发表时间：年5月13日
通讯作者单位：西班牙马德里圣医院
主要内容
年龄侵蚀着每一种生理功能，并通过一系列机制影响我们体内大多数细胞类型，这些机制包括基因组稳定性的丧失和表观遗传学改变，蛋白稳态丧失，营养信号不足，线粒体功能障碍，细胞衰老，干细胞衰竭和细胞间通讯异常。这些“衰老的标志”中的大多数已在缺乏复杂的适应性免疫系统的非脊椎动物模型中定义，表明衰老的主要机制将先于B和T淋巴细胞的进化，因此将这些细胞类型委派给并非老化过程核心的稳态功能。
作者对T细胞衰老的特定机制以及T淋巴细胞的时间依赖性退化如何可能导致免疫衰老和一般衰老过程产生了兴趣。作者建议对T细胞衰老的十个标志进行的区分，包括四个主要标志：胸腺退化，线粒体功能障碍，遗传和表观遗传学改变、蛋白变性丧失，四个次要标志：减少TCR记忆库，天真的记忆失衡，T细胞衰老和缺乏效应子可塑性，共同解释了两个综合标志：免疫缺陷和发炎的表现。
图1：T细胞老化的标志
胸腺退化
在衰老过程中，免疫系统变化的最佳记录之一是胸腺的退化，胸腺是负责产生高度多样化但经过选择的T细胞组合的主要器官。胸腺退化始于儿童期，在人类青春期左右达到高峰。在小鼠中有证据表明，胸腺可以在年老小鼠中发挥功能。与年龄相关的胸腺退化涉及组织结构的破坏，胸腺质量的减少以及胸腺细胞数量的减少，导致到达外周的幼稚T细胞的产生减少，记忆T细胞的代偿性克隆扩增，以及外周T细胞库的多样性降低，从而损害了病原体的检测。性类固醇水平的提高和生长因子的减少，如生长激素、胰岛素样生长因子-1和角质细胞生长因子（KGF），有助于与年龄有关的胸腺退化。
图2：胸腺退化
老年人在受到化疗、电离辐射照射和感染诱发的伤害后无法恢复免疫功能，这与发病率和死亡率的增加有关。因此，开发增强胸腺输出和促进免疫重建的策略是至关重要的。增殖激素成纤维细胞生长因子21通过延迟与年龄有关的胸腺内陷来保护免疫衰老。
额外的生长激素或能量摄入调节激素瘦素或胃泌素的供应可以防止压力介导的胸腺萎缩。胃泌素的注入导致老龄小鼠的胸腺大小、细胞性和T细胞输出明显增加。白介素22也驱动小鼠的胸腺再生。在一生中密集练习骑自行车的人，与不经常锻炼的年龄匹配的对照组相比，表现出幼稚T细胞和近期胸腺移居者的频率增加，以及胸腺保护性细胞因子IL-7的循环水平升高。在9名51至65岁的健康男性身上进行的TRIIM临床试验成功地使胸腺再生，并在1年内通过生长激素、二甲双胍和脱氢表雄酮的组合扩大了幼稚T细胞库。除了激素和生长因子外，胸腺移植和采用性细胞转移也可以刺激小鼠的胸腺组织。当移植到肾囊下时，由FOXN1高表达的胚胎成纤维细胞产生的TECs会刺激异位胸腺的新生。
线粒体功能障碍
线粒体功能障碍发生在大多数组织和细胞类型中，包括T细胞，在衰老人类和小鼠中。虽然老年人的T细胞比年轻对照组的T细胞含有更丰富的线粒体蛋白，但它们表现出氧化磷酸化受损，这表明功能失调的线粒体在积累，可能是由于它们在自噬中回收效率低下。慢性病毒感染中持续的抗原刺激也会损害ADP耦合氧化磷酸化。线粒体不仅对生物能量和细胞代谢至关重要，而且对其他功能也是如此。因此，线粒体是信号枢纽，产生、传递和回应活性氧或钙峰值。这些信号通路在老化的T细胞中是失调的。T细胞中的线粒体功能障碍导致获得促炎症的表型，通过几个分子机制的组合，包括炎症代谢物的积累、表观遗传学的改变、转录后的蛋白质修饰，以及mtDNA释放到细胞质中，激活cGAS-STING途径，最终激活炎症体和编码促炎症细胞因子的基因的转导。糖代谢通过激活PI3K-AKT-FOXO信号，有利于炎症反应，而老年T细胞表现出PI3K-AKT-mTOR和MAPK信号的基础激活增加。因此，Mpc1的基因缺失，一个强制有氧糖酵解和减少氧化磷酸化的操作，使胸腺细胞分化发生偏差，并最终促进过度炎症性T细胞的扩张。此外，正如许多其他类型的细胞一样，在T淋巴细胞中，与年龄相关的线粒体下降与衰老表型的获得有关。因此，低剂量的鱼藤酮抑制呼吸链复合体I，加速了人类CD4+T细胞的免疫衰老。此外，T细胞中线粒体转录因子A的敲除导致线粒体早衰，类似于年龄相关的T细胞功能障碍，并伴随着蛋白稳定的紊乱和1型辅助T促炎症表型的获得。重要的是，TFAM缺陷的T细胞会加速整体老化，并加速表现出认知和身体残疾，以及深刻的心血管变化，总之导致过早死亡。这些发现表明，T细胞的代谢在控制小鼠机体衰老和长寿方面起着核心作用。从机制上看，TFAM缺陷的T淋巴细胞的TH1表型似乎加剧了炎症反应，从而促进了多种组织的旁分泌衰老。
总之，越来越多但仍然零散的证据表明，重新激发线粒体生物发生可能有助于避免或纠正与年龄有关的T细胞功能紊乱的可能性。
遗传和表观遗传改变
与其他任何细胞类型一样，T淋巴细胞随着年龄的增长会发生遗传和表观遗传的改变。染色体改变在衰老的T细胞中积累，反映了T细胞白血病发病率的增加，日本人比欧洲人更频繁。造血干细胞或较低级别的淋巴前体的突变会影响T淋巴细胞和其他血细胞类型，这取决于突变发生在干细胞层次的哪一级。显然，这种突变容易导致或引起成人T细胞白血病和淋巴瘤的发展。
表观遗传学的改变可能伴随着，并在一定程度上解释了T细胞的衰老。这种表观遗传学的改变影响了DNA甲基化以及组蛋白代码及其多种翻译后修饰。DNA甲基化年龄在白细胞-线粒体长度较短的个体中特别提前，与低水平的记忆性CD8+T细胞和高水平的幼稚性CD8+T细胞相关。据报道，人的DNA甲基组中与年龄有关的表观遗传学变化在30年代末或40年代初首次出现峰值，男性和女性的时间和幅度相似；男性的第二次峰值更早且更强，与男性的预期寿命减少有关。其中一些表观遗传学的变化有明显的功能后果，因为这已被记录在记忆CD8+细胞中发生的IL-7R信号通路的中断中。
总而言之，这些发现证明：即各种不同的遗传和表观遗传改变促成了T细胞的老化，这反过来又可能影响整体健康状况和寿命。
丧失蛋白质稳定性
折叠错误或老化的蛋白质的破坏是由蛋白水解酶或自噬介导的。这两个系统中任何一个的缺陷都可能导致T细胞老化。
在老年人中，钙蛋白酶和三肽基肽酶II的表达水平下降。在老年小鼠中，CD4+T细胞中通过TCR信号转导的蛋白酶体激活减少。蛋白酶体亚基Rpn13的T细胞特异性敲除足以增加衰老相关的PD-1+CD4+T细胞的频率，支持了蛋白酶体活性对T细胞具有有效的抗衰老作用的观点。自噬是对抗T细胞衰老的可操作靶标，并且其诱导可以减轻炎症，同时提高免疫反应的敏锐度。
减少TCR复合物的数量
TCR谱随年龄的变化与随时间变化的多种因素相对应，克隆造血作用使一部分T细胞具有生长优势，而不论其抗原特异性如何；持续选择外周抗原，包括慢性病毒感染后的抗原，例如巨细胞病毒CMV，从而导致“内存膨胀”；和T细胞亚群，可能会导致从限制克隆扩增的衰老，也许链接到端粒的侵蚀。总之，现有证据表明，T细胞内源性因子和T细胞外源性因子都有助于降低TCR多样性，从而损害了免疫功能和/或会导致特异性针对自身抗原或持久性病毒编码的抗原的T细胞过度繁殖。
T细胞衰老
衰老伴随着功能失调的终末分化T细胞的积累。由于持续的抗原刺激，特别是在慢性病毒感染中，T细胞获得了衰老或衰竭的表型，限制了T细胞反应。尽管衰老的T细胞和衰竭的T细胞有重叠的特征，并且在TCR触发的增殖中都有缺陷，但它们在分子信号传导和分泌表型方面是不同的。衰老的T细胞分泌大量的促炎症因子，如肿瘤坏死因子和骨细胞素，使人联想到衰老相关的分泌表型。
衰老的T细胞获得额外的衰老特征，包括低端粒酶活性和短端粒；DNA损伤的迹象，如γH2AX病灶；抗凋亡；和β-半乳糖苷酶活性。此外，衰老的T细胞失去了成本刺激分子CD27和CD28的表达，并上调终端分化标志物的表达，如KLRG1。CD57是另一个终末分化标志物，已被用来识别人类衰老的T细胞，这与CD57+T细胞在体内积极增殖的事实相矛盾。与终末分化的T细胞获得衰老表型的观点一致，人类TEMRA细胞表现出许多细胞衰老的特征，包括增殖减少、线粒体功能缺陷、TNF和干扰素-γ分泌增加、强大的细胞毒性活性和p38MAPK信号的提升。总之，随着年龄的增长，免疫力下降但促炎症功能增强的衰老T细胞不断积累。消耗这些细胞可能为干预衰老和年龄相关疾病提供有趣的机会。
免疫缺陷
由于TCR复合物减少而导致的渐进性免疫缺陷，天真、效应/记忆和Treg细胞之间的比例变化，以及效率越来越低的衰老相关或耗尽的T细胞的积累，可能解释了老年相关的对严重的、有时是致命的细菌或病毒感染的易感性。此外，免疫功能的缺陷也可能有助于非传染性疾病的发病机制，如癌症或动脉硬化。事实上，数学模型表明，与衰老过程有关的癌症风险的增加，可能更好地解释为胸腺产出的减少，而不是体细胞DNA突变的增加。因此，由于T细胞免疫缺陷而逃避免疫控制可能是癌症表现的主要驱动力，这与免疫缺陷加速致癌物诱发的癌症发展的观察相一致。胸腺功能的降低也与肾移植后长期死亡的风险增加有关。然而，由于与终末期肾病相关的尿毒症本身会引发胸腺衰老，以及外周白细胞的端粒缩短，这些现象之间的因果关系可能是双向的。T淋巴细胞中的信号连接T细胞受体切除周期的数量，是RTE的分子标志，被发现与冠状动脉疾病的进展呈负相关，说明了免疫缺陷和年龄相关疾病之间的另一个联系。目前还不清楚这后一种关联是否反映了一种因果关系。
图3：T细胞衰老的特征和后果
发炎
炎症是由克劳迪奥在年首次提出的一个术语，指的是随着年龄增长而出现的低度慢性炎症状态。它的特点是血清中高浓度的炎症细胞因子和介质，如C反应蛋白、IL-6、IL-8和TNF。炎症与年龄相关的多发病和死亡的风险增加有关。虽然炎症最初被认为是与年龄有关的生物标志物，但不断积累的证据表明，炎症和与年龄有关的组织恶化之间存在因果关系。临床试验表明，一些非甾体类抗炎药以及IL-1和TNF的中和作用可延缓心血管病变的表现。炎症反应可部分归因于功能失调或衰老的T细胞。改善炎症反应应该是未来几年的研究重点，以防止年龄相关疾病的发生和免疫反应的下降。
图4：印迹的分类
结论
随着年龄的增长，免疫系统失去了对新的抗原、感染性或肿瘤性挑战作出快速和精确反应的能力，其回忆和完善记忆反应的能力也降低了；相反，它参与了徒劳的促炎症和自身免疫反应。老化的T细胞获得一种促炎症状态，维持炎症，从而加速构成人类虚弱和死亡的主要原因的病症，如心血管和代谢性疾病、慢性肾脏疾病、非酒精性脂肪肝和神经退行性疾病。事实上，最近的证据支持T细胞健康与预防阿尔茨海默病以及心血管和代谢性疾病的相关性。了解T细胞衰老的十个特征之间的相互联系，以提高老年人的免疫力，并防止慢性炎症的不良后果。
本质上很难区分与年龄相关的T细胞功能障碍的确切原因，这些因素是相互关联的。为了阐明这个问题，应该系统地探索异龄领养转移实验、不同年龄的小鼠之间的淋巴器官移植、异龄旁生和粪便微生物移植。同样，应该更详细地研究T细胞对整个机体的影响，不仅是通过加速T细胞老化的遗传策略，而且是通过阻止或逆转T淋巴细胞老化表型的手法。
图5：可能改善T细胞衰老的干预措施
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