厚积薄发，中国仍需努力
根据国际骨髓移植登记库的数据来看，美国造血干细胞移植的主要方式是自体干细胞移植（Auto-SCT）为主，年登记数据显示Auto-SCT为例，异体造血干细胞移植（Allo-SCT）为例；欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）年度报告同美国类似，近20年来自体造血干细胞移植（ASCT）大幅增加，其中多发性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）的占比超过80%。而我国与欧美不同，以Allo-SCT为主，同期登记数据显示Auto-SCT为例，Allo-SCT为例。
同时考虑到发病人数，中国的淋巴瘤ASCT的人数和比率依然远低于欧美国家，仍有较大发展空间。
调查显示，中国淋巴瘤患者5年生存率约30%，欧美则高达60-70%。在国内，医院的数据显示5年生存率达到62%，接近欧美发达国家水平，主要得益于两个方面：一是建立和不断完善包括造血干细胞移植的规范、整体治疗策略，二是诸多的新药临床试验。
图1：各指南对不同类型肿瘤的造血干细胞选择的推荐
中国医院近年研究结果一览★增强免疫化疗+APBSCT治疗初治、年轻、高危侵袭性B淋巴细胞瘤
该研究入组的63例患者，入组条件包括：≤65岁，具备至少一项高危因素；淋巴瘤国际预后指数（IPI）或根据年龄调整国际预后指数（aaIPI）评分高危或高危组，双表达淋巴瘤（DEL）/双重打击淋巴瘤（DHL），ki-67≥80%，中期（3-4疗程后）PET-CT评价疗效未达完全缓解（CR）。参与者中位年龄40（14-63）岁。研究结果发现，患者移植前的CR率为84.1%（53/63），移植后57例（90.5%）患者取得CR，中位随访50个月后发现2年无进展生存期（PFS）平均85.3%，2年总生存（OS）率92.1%，5年PFS和OS分别为92.8%和83.5%。aaIPI是OS不良预后因素；骨髓侵犯（骨髓病理检测淋巴细胞侵犯）是PFS和OS的不良预后因素。★MCL年轻患者研究
研究人员通过入组方案（图2）治疗30例患者，其中56.7%（17/30）患者进行了ASCT，诱导反应率为%，CR+CRu比例高达86%。随访截止至年8月，中位随访45.5个月。3年PFS和OS分别是74%和96%。
图2：中国医院年轻的MCL研究方案
★外周T细胞淋巴瘤自体造血干细胞移植临床分析
研究包含外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-U）16例、血管免疫母细胞淋巴瘤（AITL）4例、ALK阴性的间变大细胞淋巴瘤（ALCL）3例和肝脾T细胞淋巴瘤2例。2例肝脾T细胞淋巴瘤患者均为IV期B病例，联合化疗后获得CR1并行ASCT巩固治疗，但均于移植后12月内早期复发、死亡。其余患者CR1期ASCT组（17例），3年OS为80.2%±10.4%，CR2期ASCT组（6例）3年OS为50.0%±20.4%；无骨髓侵犯组（14例）3年OS为84.4%±10.2%，骨髓侵犯组（9例3年OS为53.3%±17.3%）。近期进一步对比分析了CR1期患者ASCT和化疗的疗效，接受ASCT治疗和化疗患者的4年PFS分别为59.8和32.4%，4年OS分别为67.7%和44.4%。★淋巴母细胞淋巴瘤患者自体造血干细胞移植的临床分析
30例高危淋巴母细胞淋巴瘤患者，诱导阶段采用急性淋巴细胞白血病的整体治疗方案治疗后获得CR，后续ASCT强化巩固治疗能明显提高生存率，5年PFS和OS均高达77.8%。★淋巴瘤患者参照GBC/GBM方案序贯ASCT治疗的研究
年开始，中国医院对淋巴瘤患者观察了GBC/GBM替代预处理方案效果，安全性类比经典的BEAM/BEAC方案；一线ASCT中MCL、DLBCL、PTCL的两年的PFS均接近或超过90%，而二线ASCT中霍奇金淋巴瘤（HL）疗效最好（2年PFS82%），DLBCL疗效也较满意（2年PFS67%）。
如何提高ASCT移植治疗疗效？
★《造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识》（版）提到，DLBCL造血干细胞移植的适应证：
·年轻高危DLBCL，ASCT可作为一线巩固治疗策略；·挽救治疗敏感的原发或原发复发/难治[一线诱导治疗反应部分缓解（PR）、病情稳定（SD）或疾病进展（PD）]的DLBCL，ASCT应为适合患者标准的巩固治疗策略。★对于DLBCL：NCCN指南推荐ASCT用于二线治疗。
影响移植患者生存的因素有哪些呢？
★早期复发/难治淋巴瘤
相关研究表明，早期复发/难治者，即aaIPI评分高、一线R治疗和挽救治疗未获得CR/CRu（图3），较晚期复发者生存率明显下降，采用Rituximab治疗能改善患者生存率。图3：影响生存的因素（CORAL）
★移植前PET/CT缓解状态
有研究选取例DLBCL/TFL，移植前PET阳性49例（47%），阴性56例（53%），其中PET阳性vs.PET阴性，4年PFS分别为32%和64%（P=0.），4年OS分别为56%和75%（P=0.），因此，患者取得CR后应尽早进行ASCT。其他生物学标记物：MYC+、R/RDEL和DHL的患者PFS和OS明显较下降（图4）。图4：其他生物学标记
★总结影响挽救性ASCT疗效的可能因素：
既往化疗未曾获得CR，特别是原发耐药患者；
1年内复发（早期复发）；
症状性复发且LDH高；
挽救化疗后PET阳性，特别是Deauville5分者；
伴有高危细胞遗传学/分子学异常的患者。
传统挽救治疗方案和新药的博弈新药时代提供了更多的手段，使患者有机会获得CR后进行ASCT。年，美国接受二线挽救性ASCT治疗的DLBCL患者较往年减少了45%，这可能是由于二线挽救治疗后未达CR的患者选择进行CAR-T治疗（图5）。
图5：美国ASCT在DLBCL中的应用趋势
那么，对于移植前PET/CT+PR的对化疗敏感的复发DLBCL患者，ASCT治疗效果研究如何呢？年ASCO年会上来自国际骨髓移植登记处研究结果发现。调整后的5年PFS和OS在早期化疗失败组（ECF）和晚期化疗失败组（LCF）没有明显差异，5年的累积复发率在两组也同样相似（图6）。5年的PFS率两组均为41％；而5年的OS率分别是51％比63％。提示对挽救治疗敏感的患者，即使挽救治疗未能达到CR，挽救性ASCT巩固治疗仍然是目前标准的巩固治疗策略。图6：5年PFS和OS在ECF组和LCF组没有明显差异
对于这部分患者，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐可选择CAR-T治疗。但因CAR-T治疗花费高、安全性有待提高，如何选择这类患者的挽救治疗方案，ZUMA-7研究也正在进行探索（图7）。患者的入组标准：既往接受过包含蒽环类和利妥昔单抗的治疗，排除不能耐受一线化疗的患者。图7：ZUMA-7：CAR-Tvs挽救化疗联合移植
Tips难治的定义：a.一线治疗后最佳疗效为PD；b.至少2周期一线化疗后最佳疗效为SD；c.至少6周期化疗后最佳疗效为PR且活检证实有肿瘤残留，或1年内PD；
复发的定义：既往获得CR，但1年内复发且有活检证实。
对于早期复发难治或多线DLBCL复发难治的患者，我们正在尝试CAR-T（CNCT19）结合ASCT，相较于同期单独CNCT19治疗（CR率约40%），接受ASCT序贯CNCT19输注的患者CR率（71.4%）显著更高。且其安全性可控。ASCT后DLBCL患者的维持治疗：DLBCL患者无论是复发/难治还是初治的高危患者，均不推荐应用Rituximab作为一线治疗。在一线治疗的选择上，NCCN指南去除了ASCT，可能是因为近十年来的四个随机对照研究的结果为阴性（表1），但是不是意味着它就失去了价值？尤其是在我国，目前大家的焦点集中于R-CHOP+新药X的研究上，但其实目前还处于一个困境当中，没有明确的结果，回顾既往的研究，亚组分析如真正高危患者、MYCIHC+以及DPL患者一线的ASCT仍能明显提高患者的疗效。表1：一线免疫化疗对比HDT/ASCT
对于中国的淋巴瘤患者而言，ASCT十分安全并且费用可控，我国新药可及性比欧美等发达国家低得多，且等到复发难治阶段患者已经没有经济条件接受ASCT，因此对于我国年轻高危的DLBCL患者一线的ASCT治疗有它的价值和地位。
对于FL（滤泡淋巴瘤），早期复发FL生存结局不良，因此，早期进行ASCT后生存获益更为显著。
对PTCLs患者而言，一项纳入了82例患者的回顾分析发现，化疗敏感及缓解时期进行ASCT与3年OS密切相关，其中化疗敏感的为58%：化疗不敏感的为36%。同时，近年来多个研究显示获得CR后ASCT获得更佳的长期生存。
造血干细胞治疗在HL中应用如何？·对于初治未能达到CR或挽救治疗敏感差的患者，ASCT是合适的适应证；
·一线治疗后早期复发（＜12个月）的患者疗效和预后差；
·移植前PET/CT阴性患者预后良好；
·ASCT后巩固治疗（如BV）是提高疗效的方法之一，特别是早期复发/进展的高危患者；
·ASCT后复发的患者推荐RIC-allogenicSCT。
·由于价格更亲民，我国对PD-1单抗在ASCT前后治疗的探索更加常见。
最后邹教授总结：
与多发性骨髓瘤类似，我们已经进入了新药时代，但是传统的治疗并不能被新药完全取代，更好的结合这些手段能取得更好的疗效，即使在新药时代，ASCT也在疾病的整体治疗中扮演者重要的角色。不同疾病ASCT的获益有差别，特别是NHL是一类高度异质性的疾病，故需进一步按亚型及治疗时机分析。专家简介邹德慧教授主任医师硕士生导师中国医学科学院血医院淋巴瘤诊疗中心主任助理中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国老年医学会血液学分会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会常委
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员
《中华血液学杂志》审稿专家
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的诊治和造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
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中国抗癌协会
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