中华消化杂志,,41(01)罗雨欣,尹凤荣,季强,等.
摘要
格雷夫斯(Graves)病属于自身免疫病，可累及全身多个器官，出现相应的功能异常甚至器质性损伤。该例患者以甲状腺功能亢进症状(乏力、心悸、易饥饿、消瘦等)伴皮疹为首发表现，后续出现发热、全身浅表淋巴结痛性肿大、抗核抗体阳性、肝功能损伤等多系统损伤表现，最终经淋巴结病理活组织检查证实为组织细胞性坏死性淋巴结炎(HNL)。经多学科协作会诊，考虑该患者为Graves病合并结缔组织病继而引起HNL可能性大，病情复杂，易被延误诊治，现报告其多学科诊治经过以供临床参考。
格雷夫斯(Graves)病又称毒性弥漫性甲状腺肿，是甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)的常见病因之一，属于器官特异性自身免疫病，常易合并多种其他自身免疫病，其临床表现并不仅局限于甲状腺，故极易被误诊、漏诊。该例患者以甲亢伴皮疹为首发表现，后期出现发热、全身浅表淋巴结痛性肿大、抗核抗体阳性、肝功能损伤、肺炎支原体免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)M阳性等表现，最终经淋巴结病理活组织检查(以下简称活检)诊断为组织细胞性坏死性淋巴结炎(histiocyticnecrotizinglymphadenitis，HNL)。经多学科协作会诊，考虑该患者为Graves病合并结缔组织病，最终引起HNL可能性较大，给予甲泼尼龙琥珀酸钠联合静脉滴注人丙种球蛋白和I放射治疗后，患者好转出院。
一、病例介绍患者女，41岁，主因"发热、头晕1个月"于年10月5日就诊于医院神经内科。患者1个月前无明显诱因出现发热，伴发冷，无寒战，体温为38.5℃，伴全身皮疹、瘙痒，并出现头晕，无视物不清，无眩晕，无黑矇，偶有干咳，口服尼美舒利颗粒(剂量不详)和肌内注射退热针(具体不详)约30min后汗出，体温下降至37.4℃。此后，患者每天仍有发热，体温最高达39.7℃，一般波动于38.2～38.6℃，以下午和夜间为著，伴发冷，无寒战，无盗汗，发热时皮疹、瘙痒加重，伴全身乏力、头晕，进食量较多，易饥饿，易烦躁。外院甲状腺功能检查和甲状腺摄碘率试验均提示甲亢，口服甲巯咪唑(5mg/次，1次/d)治疗24d(治疗前未查肝功能)，但上述症状无缓解。患者9d前因乏力、发热再次就诊于外院，甲状腺功能异常；CRP为46.1mg/L，ESR为42mm/1h，降钙素原为0.72μg/L，EB病毒IgG呈阳性，呼吸道病毒未见异常；肝功能检查示ALT为58U/L，AST为U/L；γ-干扰素释放试验呈弱阳性；自身抗体检查示抗核抗体(1∶)为均质型，抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)呈弱阳性；肥达反应和外斐反应均呈阴性。停用甲巯咪唑，并静脉滴注青霉素、头孢菌素类等抗生素9d，症状无缓解，近1个月体重下降约4kg。既往体质健康。家族中姨妈患风湿病，二姑、大姑之子和父亲的舅舅共3人患甲亢。脑脊液常规检查、生物化学指标、细胞学和病原学检查，以及视频脑电图均未见异常，给予膦甲酸钠、喷昔洛韦抗病毒治疗，但症状无缓解，于年10月9日转入医院感染科，直至年10月18日患者仍每天发热，体温最高达38.6℃，先后给予静脉滴注左氧氟沙星(0.4g/次，1次/d)、哌拉西林舒巴坦(0.5g/次，1次/8h)等抗菌药物行抗感染治疗，自行口服布洛芬(剂量不详)和尼美舒利颗粒(剂量不详)，并于10月12日起口服甲巯咪唑(5mg/次，3次/d)治疗甲亢。患者于年10月19至25日未再发热，但自10月13日起出现明显肝功能损伤，遂停用甲巯咪唑，给予保肝药物治疗后肝功能未见好转，于10月25日转入医院消化内科进一步治疗。
1．临床检查：体格检查示体温为37.4℃，脉搏为次/min，呼吸频率为18次/min，血压为/89mmHg(1mmHg＝0.kPa)；神清、语利，皮肤、巩膜黄染，后背可见散在红色斑丘疹，指趾末节蜕皮，指关节伸侧可见红色皮疹，手掌掌侧皮肤粗糙，颈部、腹股沟多发浅表淋巴结肿大，右颈后可触及一长径为1.5cm的淋巴结，质韧，活动可，有触痛。双侧眼裂增宽，甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无结节和压痛，未闻及血管杂音。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，心率为次/min，心脏瓣膜听诊区未闻及杂音；腹部平坦，全腹无压痛、反跳痛和肌紧张，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音无异常，双下肢无水肿；手颤征阳性，双下肢肌肉压痛，无肌肉萎缩。追问病史，患者半年前无明显诱因出现全身乏力，活动后心悸、气短、汗出，休息后心悸可缓解，进食量较多，易饥饿、烦躁，无厌食油腻，无腹胀、胸闷，无发热、盗汗，无关节、肌肉酸痛。间断出现全身散在皮疹，为红色斑丘疹或荨麻疹，伴瘙痒，口服马来酸氯苯那敏片，皮疹2～4d可消退，间隔4～5d后再次出现，当地诊所先后予以口服中草药，静脉滴注青霉素和头孢菌素类抗生素等治疗，上述乏力、心悸、皮疹等症状无缓解，近1个月体重下降约5kg。此后，患者仍有甲亢表现和皮疹症状，性质同前，无发热等不适，体重较前又下降约9kg。患者自发病以来，精神差，睡眠尚可，食欲亢进，排便正常，体重共下降约18kg。
入院后多次复查血常规和炎症指标(表1)，入院初期血常规检查提示中性粒细胞占比明显升高，ESR、超敏C-反应蛋白(hypersensitiveC-reactiveprotein,hsCRP)和降钙素原水平升高，治疗后ESR、hsCRP和降钙素原恢复至正常参考值范围内，但单核细胞占比升高。2次尿常规检查均提示白细胞强阳性(＋＋＋)，尿液细菌阳性；2次粪便常规检查均未见异常。入院后肝功能指标变化见表2，治疗前以AST升高为主，且TBil逐渐升高，治疗后ALT和AST恢复至正常参考值范围内。LDH为U/L，羟基丁酸脱氢酶(hydroxybutyratedehydrogenase,HBDH)为U/L，肌酸激酶未见异常；肾功能、电解质和凝血功能均未见异常；铁蛋白为.37μg/L。甲状腺功能提示游离三碘甲腺原氨酸(freetriiodothyronine,FT3)为15.26pmol/L，游离甲状腺素(freethyroxine,FT4)为64.76pmol/L，三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)为4.73nmol/L，甲状腺素为.30nmol/L，促甲状腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)0.mU/L，抗甲状腺过氧化物酶自身抗体为85kU/L，促甲状腺激素受体抗体(thyroidstimulatinghormonereceptorantibody,TRAb)为24.17U/L，抗甲状腺球蛋白抗体为.50U/L。自身抗体检查示，2次抗核抗体(1∶)呈均质型；IgA、IgG、IgM，以及补体、血管炎相关自身抗体谱、细胞因子均未见异常；肌炎抗体谱筛查呈阴性。骨髓涂片检查示粒细胞减少伴缺铁，骨髓活检和骨髓细菌培养均未见异常。3次病原学检查(血液培养)均未见异常。1次尿液细菌和真菌培养提示4种以上细菌生长，考虑细菌定植，1次尿液培养示棒状杆菌属菌落计数为CFU/mL，真菌菌落计数为CFU/mL。肝炎筛查、病毒系列和真菌相关试验筛查均为阴性。3次肺炎支原体IgM均为阳性。结核相关检查示2次γ-干扰素释放试验均呈弱阳性；结核分枝杆菌抗体和血结核分枝杆菌DNA均未见异常；结核菌素试验呈阴性。肥达反应、外斐反应和布氏杆菌凝集试验均呈阴性。年11月6日，患者右颈后淋巴结活检示淋巴组织增生性病变。免疫组织化学染色示B细胞淋巴瘤(Bcelllymphoma,Bcl)-2阳性，Bcl-6阴性，CD10阴性，CD20局灶阳性，CD21示散在滤泡树突细胞网，CD3阳性，CD30阴性，CD68阳性，Ki-67指数为20%，S-散在阳性，EB病毒编码的小RNA原位杂交染色呈阴性。甲状腺危象诊断评分为35分，提示有危象征兆；药物性肝损伤RousselUclaf因果关系评估量表评分为5分，提示可能是药物性肝损伤。表1患者住院期间血常规和炎症指标变化表2患者住院期间肝功能指标变化心电图检查示窦性心动过速。胸部CT检查示双侧腋窝多发小淋巴结。全腹和盆腔CT平扫检查示双侧腹股沟区多发淋巴结，部分稍大。甲状腺超声检查示甲状腺左侧叶大小为5.77cm×1.94cm×1.73cm，右侧叶大小为7.15cm×2.20cm×1.71cm，峡部为0.27cm，甲状腺体积增大，腺体回声不均匀，可见片状回声减低区；甲状腺弥漫性病变。颈部、腹股沟和双侧腋窝淋巴结超声检查均提示淋巴结肿大，边缘光整，形态规则，皮质增厚，门结构尚清晰，可见血流信号，考虑为淋巴结反应性增大。腹部超声检查示胆囊壁弥漫性增厚，最厚处约0.9cm，囊内胆汁少；肝内回声致密。心脏超声和妇科超声检查均未见异常。
2．临床诊断：①甲亢、Graves病；②结缔组织病；③HNL；④急性肝功能损伤；⑤肺炎支原体感染；⑥潜伏结核感染；⑦泌尿系统感染。
3．临床治疗：经内分泌科、核医学科、血液科、风湿免疫科等多学科会诊后，给予保肝、盐酸普萘洛尔片降低心率等治疗。年11月1日复查血常规示白细胞和血小板计数均降低，尤其是血小板计数降低至90×/L；患者在保肝药物的干预下肝功能指标仍提示进行性损伤，TBil和AST均明显升高，且持续发热、淋巴结肿大，不能除外噬血细胞综合征。患者有全身皮疹、双下肢肌肉酸痛、3次抗核抗体阳性等表现，考虑结缔组织病可能，需使用激素治疗。患者目前虽未明确感染灶，但单核细胞占比持续升高，仍不能除外病毒感染。激素易诱发和加重感染，因此联合应用静脉滴注人丙种球蛋白较为妥当。于年11月1至5日给予甲泼尼龙琥珀酸钠80mg/d联合静脉滴注人丙种球蛋白25g/d行抑制免疫反应同时预防感染治疗，给予异甘草酸镁(0.2g/次，1次/d，静脉滴注)、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(1g/次，1次/d，静脉推注)和熊去氧胆酸(0.25g/次，3次/d，口服)行保肝治疗，口服盐酸普萘洛尔片(10mg/次，3次/d)行降低心率治疗；于11月6日将甲泼尼龙琥珀酸钠减量至40mg/d，逐渐过渡至口服甲泼尼龙片36mg/d，每周减量4mg。患者年11月1日应用激素当天，体温即降至正常参考值范围内，波动于36.5～36.9℃，未再出现皮疹和头晕，全身浅表淋巴结逐渐缩小至消失，肝功能逐渐恢复正常，双下肢肌肉压痛消失；11月14日复查抗核抗体降至均质型1∶；11月27日行I放射治疗后于当天出院。年12月25日，患者于外院复查甲状腺功能提示FT3为4.97ng/L，FT4为20.8ng/L，TSH为0.02mU/L。至截稿日期，患者无主诉不适。
二、病例讨论消化内科张晓岚主任医师：根据该患者病史总结病例特点如下。①中年女性，慢性病程；②以乏力、心悸、消瘦、易饥饿、易烦躁等甲亢症状伴皮疹为首发表现，后续出现发热、头晕；③体格检查示皮肤散在红色斑丘疹，指趾末节蜕皮，指关节伸侧可见红色皮疹，手掌掌侧皮肤粗糙，双下肢肌肉压痛；全身浅表淋巴结痛性肿大；④3次抗核抗体阳性，均质型；⑤淋巴结病理活检诊断为HNL；⑥LDH、HBDH升高，铁蛋白升高明显；⑦肝功能损伤，以AST升高为主，有应用NSAID、甲巯咪唑、抗病毒药物、抗生素等多种致肝功能损伤药物史；⑧3次肺炎支原体IgM均呈阳性，初始以中性粒细胞占比升高为主，逐渐转为单核细胞占比明显升高；⑨3次γ-干扰素释放试验均呈弱阳性，结核分枝杆菌抗体、血结核分枝杆菌DNA和结核菌素试验均呈阴性，无明确结核感染灶；⑩存在泌尿系统感染；营养不良，表现为体重下降明显、白蛋白降低等。该患者目前诊断尚不明确，存在以下疑点：①针对该患者长期、反复发热，体温最高达39.7℃，是否存在甲亢危象尚需探究；②曾多次筛查细菌、真菌和病毒等病原学检查，仅提示3次肺炎支原体IgM阳性，且单核细胞占比逐渐升高，需考虑是否存在肺炎支原体感染；③患者存在明显肝功能损伤，以AST升高为主，不符合一般甲亢和药物性肝损伤特点，需明确其原因；④该患者3次抗核抗体阳性，有皮疹和双下肢肌肉压痛，且LDH、HBDH升高，结缔组织病诊断是否成立；⑤淋巴结活检证实为HNL，HNL是一种继发性疾病，病因尚不明确，其与Graves病之间的关系尚不明确。因此，需进行多学科协作讨论。
内分泌科王瑞英主任医师：根据患者有乏力、心悸、消瘦、易饥饿、易烦躁等甲亢症状，体格检查示双侧眼裂增宽，甲状腺Ⅱ度肿大、质软、无结节和压痛、未闻及血管杂音，甲状腺功能提示FT3、FT4升高，TSH降低，TRAb阳性，外院查甲状腺摄碘率升高，甲状腺超声检查示甲状腺弥漫性病变，甲亢、Graves病诊断成立。Graves病可以同时或先后与多种其他自身免疫病共存。Soni等[]回顾性研究发现，约9.67%的Graves病患者同时存在其他自身免疫病；另一项纳入9例Graves病患者的前瞻性研究发现，16.7%的患者在诊断Graves病后出现包括银屑病、慢性自身免疫性胃炎、类风湿关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)和干燥综合征等在内的其他自身免疫病[]。据多项研究报道，自身免疫性甲状腺疾病患者中17.5%～71.0%会出现抗核抗体阳性；进一步分析抗核抗体滴度和类型发现，抗核抗体滴度为1∶80～1∶，且类型均为斑点型[]。该患者多次查抗核抗体均为均质型，且甲亢症状与皮疹同时出现，因此考虑Graves病合并结缔组织病可能性大。有研究显示约11.1%的HNL患者可出现TSH降低、FT4升高[]，目前仅有零星个案报道甲亢合并HNL，二者之间的关系尚需进一步探究。
该患者一直发热，需考虑是否存在甲状腺危象。甲状腺危象发热的典型表现为高热，体温急骤升高，常在39℃以上，伴大汗，皮肤潮红，其后可出现皮肤苍白和脱水。该患者体温逐渐上升至最高39.7℃，无大汗和脱水表现，一般状况良好，不支持甲状腺危象诊断；但该患者甲状腺危象诊断评分为35分，提示有危象征兆，应密切观察，可酌情给予糖皮质激素，必要时行血浆置换。针对甲亢，该患者不宜采用抗甲状腺药物和手术治疗，建议在肝功能好转后尽快进行核医学治疗。
风湿免疫科郭惠芳主任医师：抗核抗体是最常出现于自身免疫病患者血清中的一组自身抗体的总称，多见于SLE、重叠综合征、混合性结缔组织病、全身性硬皮症、皮肌炎、干燥综合征、类风湿关节炎、自身免疫性肝炎、桥本甲状腺炎和重症肌无力等。国际共识认为，抗核抗体滴度1∶即可认为存在自身免疫病[]。该患者为中年女性，长期不明原因发热、皮疹，特别是指趾末节蜕皮、指关节伸侧红色皮疹、手掌掌侧皮肤粗糙，多次抗核抗体阳性，均提示结缔组织病。针对该患者的临床表现，应考虑以下疾病。①皮肌炎：支持点包括全身和指关节伸侧面皮疹、双下肢肌肉压痛、乏力、发热，AST和LDH升高；不支持点包括肌酸激酶无异常，肌炎抗体谱筛查呈阴性。②结节性多动脉炎：支持点包括发热、乏力、肌肉压痛、体重减轻、ESR和hsCRP升高，不支持点包括皮肤表现无结节样特征，无肾功能损伤等。③成人斯蒂尔(Still)病：该病为排除性诊断，目前支持点包括发热、皮疹、肌肉压痛、淋巴结肿大和肝功能损伤；不支持点包括该患者白细胞总数正常，仅有前期中性粒细胞占比升高且3次抗核抗体滴度均1∶，需除外有无感染和其他结缔组织病，建议该患者进一步行肌肉活检、肌电图检查以鉴别，但患者拒绝。
HNL又称菊池病，最初由Kikuchi和Fujimoto于年于日本报道，是一种良性、自限性、全身性的特殊类型的非肿瘤性淋巴结疾病，可能与病毒感染和自身免疫病有关，但目前尚无肺炎支原体感染引起HNL的报道。HNL临床可表现为不同程度的发热、浅表淋巴结肿大、噬血细胞综合征、皮疹、关节痛、肝肿大、脾肿大，以及恶心、呕吐等消化道症状，病理检查是其诊断金标准。有研究显示HNL可表现为中性粒细胞占比降低，单核细胞占比升高，ALT、ALP、LDH、ESR和CRP升高，基本与该患者的实验室检查结果吻合。对于HNL与结缔组织病的关系，一项纳入91例HNL患者的系统回顾性分析发现，抗核抗体阳性率高达45.2%[]，且HNL极易合并结缔组织病，尤其是SLE。HNL可发生在SLE之前，也可发生在SLE之后。HNL还可以合并Still病、自身免疫性肝炎、干燥综合征、混合型结缔组织病等多种免疫相关性疾病。该患者以Graves病的临床症状为首发表现，同时出现皮疹，然后出现HNL的一系列临床表现，考虑该患者甲亢、Graves病合并结缔组织病，继而诱发HNL可能性大，但结缔组织病尚不能确定其类型，治疗后需密切随访有无其他结缔组织病临床表现和自身抗体的变化。
血液科张学军主任医师：HNL极易与淋巴瘤和淋巴结结核混淆。对于淋巴瘤，患者常表现为发热、无痛性淋巴结肿大；对于淋巴结结核，患者常出现低热、盗汗等临床表现，也可出现白细胞、粒细胞减少和淋巴结肿大。HNL、淋巴瘤和淋巴结结核的诊断均以组织病理学为金标准，临床需注意鉴别。该患者存在多发淋巴结肿大，伴触痛，骨髓象粒细胞减少伴缺铁表现，考虑血液系统疾病可能性不大，但有时淋巴瘤不易除外，必要时需行正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography-