北京治疗白癜风多少钱呢 http://pf.39.net/bdfyy/前言：在免疫治疗领域，肿瘤突变负荷(TMB)的名气仅次于PD-L1表达。小张一直想写一篇推送，专门讨论这一标志物。TMB能给临床带来多大的意义？它的未来又会如何发展？本次推送，小张将会结合近期发表的几篇文献，简单阐述一下自己的观点(当然，本文纯属个人观点，仅仅出于学术交流的需要，并不构成对这一标志物检测产品的推荐或反对，学术争议在所难免，欢迎后台留言讨论)。虽然基于II期KeyNote-研究，美国FDA批准了基于TMB的泛瘤种适应症，但小张认为，TMB未来并不会在临床广泛应用，其对临床的指导意义也十分有限，虽然目前在临床免疫治疗领域，TMB仍然算是一个研究热点和一个“明星标志物”，但未来几年，对TMB的研究会逐渐减少。为什么这样说呢？如果一个标志物能称为标志物，并得以在临床广泛应用，有两个至关重要的前提：充分的生物学依据和充分的循证依据。前者是理论基础，后者是对理论依据的循证验证，毕竟实践才是检验真理的唯一标准。但显然，TMB并不满足这两个条件。一、为何提出TMB的理论依据并不充分？熟悉肺癌领域的同行应该知道学术界提出TMB的背景。年ESMO年会，KeyNote-和CheckMate-两项研究陆续公布了免疫单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性数据，结果，KeyNote-完胜化疗，而CheckMate-研究则遗憾败北，由此，O药输掉了这场至关重要的“天王山之战”，至今都未能完全喘过气来。但施贵宝公司并未完全放弃O药进军一线的希望，并在CheckMate-研究的事后分析中提出了TMB这个指标(即衡量每兆碱基中突变个数的指标)，并发现TMB高的患者可以从O药治疗中获益，由此掀起了未来几年，临床肿瘤领域对该标志物的研究热潮。为何说TMB这一标志物的提出，理论依据并不充分呢？当年，TMB提出的理论依据是：突变负荷更高的患者，可以产生更多的新抗原，由此致敏淋巴细胞并使淋巴细胞攻击肿瘤细胞。乍一听起来似乎很合理，但小张认为，少有两个地方似乎并不合理：首先，所有的突变都可以产生新抗原吗？当然并不是，生物学上突变有很多类型，无义突变和同义突变的出现并不会导致新抗原的产生，因此，单纯看突变个数而忽略突变“质量”似乎并不合理；其次，肿瘤的免疫逃逸是因为抗原暴露不足导致的吗？或许有这方面的原因，但最重要的原因是免疫检查点(如众所周知的PD-1及PD-L1)通路的激活导致的T细胞无能，即T细胞变成了“瞎子”，所以才无法有效识别肿瘤细胞。举个例子来说，让一个盲人看清10米外的一个人，最重要的是让这个人走到瞎子面前还是首先治疗瞎子的“眼疾”？当然是后者更重要。因此，要想让T细胞攻击肿瘤，首先是让T细胞恢复正常功能，否则，肿瘤细胞的抗原性再强，已经“双目失明”的淋巴细胞无法识别它，更遑论攻击它了。因此，从上述两点来看，TMB提出的理论依据并不充分。二、为何TMB的循证依据并不充分？对于TMB的验证性研究而言，最重要的研究莫过于CheckMate-研究，当年，施贵宝公司为了给TMB提供高级别循证医学证据以证明其临床作用，不惜在中期大改CheckMate-研究，并使得样本含量出现明显增加，但遗憾的是，虽然CheckMate-研究基于TMB分析得到了PFS的阳性结果，但OS确是阴性结果，对于免疫治疗而言，OS是比PFS更为重要的研究终点。而基于TMB设计的另一个重要的研究是阿斯利康公司的NEPTUNE研究。尽管在进行这项研究设计时，阿斯利康公司已经非常谨慎，TMB的截断值甚至设置到了20，但是年8月，Durvalumab联合抗CTLA4抗体Tremelimumab一线治疗IV期（转移性）非小细胞肺癌的NEPTUNE研究数据公布，双免疫联合相较于化疗，并未改善患者的预后。由此，两项最重要的研究相继宣告夭折。此外，从KeyNote-研究基于外周血检测的时候分析来看，研究者同样未发现TMB的水平与免疫治疗的疗效有关。当然，可能有读者会反问：关于TMB的研究还有很多阳性的结果，这些研究也都发到了《JAMAOncology》等顶尖杂志，况且，美国FDA不是也基于KeyNote-研究批准了TMB的泛瘤种适应症吗？确实，小张承认，目前有很多研究也发现，TMB高的患者获益更明显(具体什么研究，小张不赘述，这方面的研究确实不少，读者可自行检索)。但是，还记得我们开篇说的那两个条件中的第二条吗：充分的循证医学证据。所谓充分，不仅仅是指研究的数量要充分，研究的质量更要充分。对于TMB来说，显然，这些大型研究得到了完全相反的结论，对于这样的验证，你是否还觉得充分呢？其实，我们不妨回过头来看一看肺癌中的第一个标志物——EGFR是如何被认可的。当年，学术界围绕着EGFR突变、蛋白过表达和基因扩增，谁能预测EGFR-TKI的疗效争论不休，直至IPASS研究的出现，才让这一争议画上了句号，但IPASS研究是结束，但同时也是开始，此后包括NEJ-研究、OPTIMAL研究、CONVINCE研究等9项前瞻性大型随机对照III期临床研究都得到了同样的结论：EGFR19del或21LR突变可以预测EGFR-TKI的疗效，9项研究之间的结论不存在任何争议的地方，由此，临床才广泛接受了这一标志物，而后续对二代、三代药物的研究，同样证实了这一标志物的作用。小张认为，这样验证出来的标志物，才是丝毫不容怀疑的。至于FDA的批准，小张一直认为，FDA虽然是权威，这一点小张不否认，但FDA有时也过于激进，上个月对O药和K药加速审批后，又“加速撤回”就是鲜明的例子。目前，世面上有很多关于所谓的TMB检测，但是这些检测，涵盖的基因不同，测序的深度迥异，TMB的算法不明，更重要的是没有临床数据来验证其稳定性和可靠性，这样的标志物对临床又能有何指导意义呢？
写在最后
从目前来看，PD-L1的表达水平仍然是应用最为广泛，同时也是比较靠谱的标志物。可能我们习惯了靶向治疗的思路：即一个基因对应预测一款药物的疗效，所以也迫切想找到和免疫疗效有关的某个基因。但免疫治疗可能比靶向治疗更加复杂，涉及肿瘤细胞本身与肿瘤微环境两方面，因此，是否存在单个基因来预测免疫疗效不得而知。从现在来看，基于单基因疗效预测的实现，未来可能存在很大的难度。
就在发表这篇推送前，《AnnalsofOncology》杂志发表了一篇研究文章，题目是：高肿瘤突变负荷不能预测任何实体瘤接受免疫治疗的效果。
小张已经为《肿瘤论坛》的读者建立了学术交流群，欢迎入群。
sk张波