撰文:小明月/来源:干细胞者说
人类和癌症的抗争持续了上千年,我们对癌症的认知也一步步变得清晰。从公元前年到年,在多年的历史长河中,我们对于癌症的认知正在不断革新。癌症在人体内所处的环境——肿瘤微环境,也逐渐成为研究和攻克癌症的重要方向。
癌细胞的扩散就像随风飘扬的蒲公英,飘到哪,种子就到哪。癌细胞的种子随着血管在人体内四处游走,移动到适合自己生长发展的地方,便在扎下根来。越来越多的人开始将目光投向癌症与人体微环境之间的联系——肿瘤微环境。
一、肿瘤微环境概述
什么是肿瘤微环境呢?
近些年来的研究为我们详细的描绘了其构成:肿瘤微环境(Tumormicroenvironment,TME)是由肿瘤细胞、常驻和招募的宿主细胞(与癌症相关的基质细胞和免疫细胞)、以及相应细胞的分泌产物(如细胞因子和趋化因子)和细胞外基质(ECM)中的非细胞成分组成,同时也可能存在TME的代谢产物和特定的环境。如果把肿瘤比喻为一栋楼,那这栋楼所处的小区以及邻居就是肿瘤微环境。
微环境调控肿瘤复发转移[1]
在这里,肿瘤细胞扮演着恶徒的角色,不断的通过微环境来胁迫他人,获得自己发展所需的资源。癌症能够称霸武林一统天下,这有赖于很多小角色的支持,其中肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”。肿瘤的生长与转移与周围环境息息相关,类似于“种子-土壤”关系,即由肿瘤周围微环境提供肿瘤生长的土壤。
二、肿瘤微环境的内部世界
“肿瘤要生长,血管要优先”,人体内有着远比京杭大运河还要厉害无数倍的运输道路——血管和微血管。
微血管网
大部分在骨髓里的隐匿散播的肿瘤细胞会依赖着微血管而生。微血管是在组织中运输血液的最小的血管,它就像一个小壁龛,让那些静止的肿瘤细胞可以寻求庇护。当这些血管开始生长,就能刺激这些静止的肿瘤细胞发展成为侵袭性肿瘤。
这张共聚焦图片显示的是来自Balb/C小鼠的股骨髓的静止的肿瘤细胞(绿色)与微血管连接(层粘连蛋白抗体标记基底膜,核染灰色)。肿瘤转移离开微血管网,内皮细胞进行装配并形成一个漂亮的微血管网,就是肿瘤细胞得以成就霸业所依赖的“网络”。
共聚焦显微镜图显示内皮细胞(红色)正在形成微血管网络。淋巴结
肿瘤细胞可以从原发肿瘤中转移,通过多次血液循环而进入淋巴系统。大多时候,大多数的转移肿瘤通过淋巴管到达淋巴结。
单个的侵袭肿瘤细胞浸润在小鼠的淋巴结中。血管内皮细胞(红色),淋巴内皮细胞(绿色)和DNA(蓝色)。淋巴结是许多肿瘤转移的第一站,淋巴结微环境给肿瘤细胞的迁移和增殖提供了肥沃的“土壤”。
低倍数的淋巴结图显示血管内皮细胞(红色),淋巴内皮细胞(绿色)和DNA(蓝色)
淋巴结无疑是身体的边疆守卫战士,过滤掉淋巴液、杂质、使得固有免疫和适应性免疫系统起作用。里面的许多淋巴细胞一如既往地尽职尽责,如白细胞在血液循环和淋巴循环中盯着入侵者如细菌和肿瘤细胞。
在小鼠淋巴结中,血管内皮细胞(红色),淋巴管内皮细胞(绿色),和DNA(蓝色)。淋巴结的形状和所染的颜色就像是大陆和海洋吧?淋巴结就像世界的边境,如果世界的边境被侵入或者摧毁了,那么地球也就危在旦夕,而类似的是,身体的边防(淋巴结)失守了,人就会生病,生命的安全就会受到威胁。
肿瘤微环境里的居民们
在不良的微环境中,内皮细胞促进了乳腺癌细胞的增殖和迁移,而在稳定的微血管环境中,乳腺癌细胞却处于静止不增殖状态。
内皮细胞(CD31标记红色),乳腺癌细胞(白色),以及增殖的肿瘤细胞(Ki67染色,绿色)乳腺癌细胞逃避免疫监控然后转移到大脑中,伪装成神经元。惊艳如梵高的星空。共聚焦显微镜显示乳腺癌细胞(绿色)浸润在大脑的星形胶质细胞所构筑的温柔陷阱(微环境)里。人体许多细胞都来源于骨髓,同时,骨髓还是许多实体肿瘤偏爱的地方。肿瘤转移细胞在骨髓微环境中为所欲为,并创造了肿瘤转移的生态圈。然而,对于肿瘤病人来说,这是灾难,肿瘤一旦转移到遥远的器官如骨髓,病人的预后就十分不乐观。
共聚焦显微镜显示的骨髓,像正在喷发的火山,内皮细胞(绿色),基底膜(红色),和DNA(灰色)。如果说原发癌是杀死癌症病人的凶手,那么转移肿瘤就是主谋。远离了原发癌,孤身上路的癌细胞却拥有强大的生命力,可以通过血液循环一路畅通无阻地到达遥远的器官并落地生根。这个概念源于年,当时ThomasAshworth首次发现这些转移细胞的存在。循环肿瘤细胞(CTC)和散播的肿瘤细胞跟癌症的复发脱不了关系。
肿瘤细胞(绿色,Ki67增殖检测)浸润在骨髓中。作为癌症研究的模型,作为人类健康献身的伟大使者小老鼠现在有伴了!斑马鱼也开始投身于这一伟大事业。应用斑马鱼模型,能够在肿瘤生长的早期研究包括血管再生、肿瘤侵袭、转移扩散等的肿瘤微环境问题。
黑色素瘤细胞(绿色)在斑马鱼体内血管(红色)表面与其形成的牢固结构。小结肿瘤微环境是肿瘤赖以生存的“土壤”。肿瘤的生长与转移与周围环境息息相关。肿瘤微环境的血管生成是癌细胞走上扩张转移的必经之路,但是我们人体海中还有着坚实的护盾——免疫系统——保卫我们的健康。而免疫系统和癌症之间的战争,也是我们健康的重中之重。参考资料[1]LanlanHui,YeChen,etal,Tumormicroenvironment:Sanctuaryofthedevil.CancerLetters;7-13
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