肺腺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）的一种常见组织类型。目前含铂化疗方案虽是晚期NSCLC的一线标准疗法，但由于基因表达的不同导致患者对药物治疗的反应差异较大，仅部分患者敏感性良好。随着免疫治疗的不断发展与应用，免疫联合化疗可能具有的协同抗肿瘤效应为化疗不敏感的晚期肺腺癌患者提供了疾病控制的新突破。
本期，我们分享1例经多线化疗失败的晚期肺腺癌，在四线方案选择了PD-1抑制剂替雷利珠单抗联合化疗方案后，顺利获得了深层次的疾病缓解，并最终实现了PR。
病例提供者：医院孙长春医生
孙长春医生
医院，肿瘤内科
毕业于南通大学医学院
肿瘤学专业型硕士研究生
多篇论文发表于国家级及以上医学期刊。积极了解肿瘤内科国内外最新动态，并应用于临床，熟练掌握肿瘤及其并发症的诊治。
基本情况一般资料：患者男性，52岁。
主诉：右肺腺癌综合治疗2年余。
现病史：患者于年3月受凉后出现阵发性咳嗽伴咯血，血鲜红色，量约5~10ml。就诊胸部CT示“右肺上叶偏心空洞病灶，右肺上叶尖段支气管分支闭塞，两肺内淡片模糊影及实性结节灶”，考虑肺癌伴肺内转移。肺穿刺活检提示“腺癌”。
年5月于外院开始行AC方案一线化疗6个疗程。同年9月行肾上腺转移瘤微波消融术。-1-19因病情进展，改行DP方案二线姑息性化疗。-3-14复查CT病情进展（PD），调整为信迪利单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂三线治疗方案。-5-5CT疗效评价为部分缓解（PR），调整方案为信迪利单抗+吉西他滨联合化疗。-12-10因PD，改用信迪利单抗+长春瑞滨+安罗替尼四线治疗。-4-17CT疗效评价为疾病稳定（SD）。
目前患者偶有咳嗽，伴少许白粘痰，无明显咯血，无盗汗，无畏寒发热，无胸闷气急，无腹痛腹泻。为求继续治疗遂来我院。起病以来，患者精神欠佳，睡眠食欲一般，大小便正常。
既往史：平素健康状况良好，否认慢性病史，否认外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。
个人史/家族史：无吸毒史，无嗜烟、嗜酒史，无疫区接触史。否认家族遗传病史。
入院查体：神清，浅表淋巴结未及肿大；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心率78次/分，律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。
肿瘤标志物（-04-17）:细胞角蛋白19片段（CYFRA）4.58ng/ml(↑),癌胚抗原(CEA)17.37ng/ml(↑)；
免疫组化（-03-29）：P40（-），CK5/6（-），P63（-），Ki67（+）10%，TTF-1（+），SP-A（+），napsinA（+），CK7（+）。
肺穿刺活检：提示腺癌。相关基因检测结果：EGFR（-）、ALK（-）、ROS1（-）、PDL1（-）。
胸部增强CT（-3-14）：右肺上叶厚壁偏心空洞病灶，病灶较前增大；两肺内淡片模糊影及实性结节灶，考虑肺内转移，较前部分有增大；两侧腋下、纵隔内多发大小不等淋巴结，较前部分有增大，以气管前、右旁及主肺动脉窗内明显。腹主动脉左旁散在肿大淋巴结，较前增大，左侧肾上腺转移灶微波消融术后，左侧肾上腺病灶较前增大，右肾上腺结节，考虑转移，较前增大。疗效评价为PD。
胸部增强CT（-5-4）：右肺上叶厚壁偏心空洞病灶，病灶较前缩小、壁较前变薄；两肺内淡片模糊影及实性结节灶，考虑肺内转移，部分病灶较前进展，左肺上叶尖后段病灶现成空洞结节，较前缩小；两侧腋下、纵隔内多发大小不等淋巴结，较前缩小。左侧肾上腺转移灶微波消融术后，左侧肾上腺病灶较前相仿；右侧肾上腺结节，考虑转移较前缩小；腹主动脉左旁散在小淋巴结，较前缩小。疗效评价为PR。
胸部增强CT（-12-10）：右肺上叶肿块伴远端肺不张，较前（-10-5）增大、进展；两肺内淡片模糊影及实性结节灶，左肺上叶尖后段空洞结节，考虑肺内转移；两侧腋下、纵隔内多发大小不等淋巴结，均较前大致相仿。左侧肾上腺转移灶微波消融术后，左侧肾上腺病灶较前相仿；右侧肾上腺结节状增粗，腹主动脉左旁散在小淋巴结，均较前相仿。疗效评价为PD.
胸部增强CT（-09-25）：右肺上叶肿块伴远端肺不张，肿块较前（-06-19）减少，病灶内空洞较前增大；两肺内多发磨玻璃密度影及实性结节灶，较前相仿；两侧腋下、纵隔内多发大小不等淋巴结，部分较前略缩小；右侧第2肋骨骨质破坏，考虑骨转移。左侧肾上腺转移灶微波消融术后，左侧肾上腺病灶较前相仿；右侧肾上腺结节状增粗伴点状钙化，腹主动脉左旁散在小淋巴结，均较前相仿；疗效评价为PR。
基因检测结果：免疫正相关基因有Kras、tp53、palb2、pole；Kras和tp53突变丰度分别为0.87%、0.39%。
病理诊断：肺穿刺活检提示非小细胞癌，倾向为腺癌。进一步诊断待酶标。
入院诊断：1、原发性右肺腺癌（右上肺周围型，IV期，肺、肾上腺转移，EGFR、ALK、ROS1、PD-L1均阴性）；2、左肾上腺转移瘤微波消融术后。
入院查体：神清，浅表淋巴结未及肿大；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心率78次/分，律齐，未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢不肿。
图1：CT影像学对比图（-3-14与年1-19）
图2：CT影像学对比图（-5-4与-3-14）
图3：CT影像学对比图（-12-10与-10-5）
治疗过程治疗方案：
入院后，-5-8~-7-31给予替雷利珠单抗（mg，d1）+长春瑞滨（40mg，d1~d3）+安罗替尼[10mg，每日一次（qd）]化疗5个疗程。期间复查CT（-6-19）提示疗效评价为SD。患者对此方案耐受性良好，仅于治疗第二周出现恶心呕吐不适，予以帕洛诺司琼胶囊口服止吐后好转。
-8-12~-11-6给予替雷利珠单抗（mg，d1）+白蛋白结合型紫杉醇(mg，d1、d8)化疗4个疗程。期间复查CT（-9-25）示“右肺上叶肿块伴远端肺不张，肿块较前（-6-19）减少，病灶内空洞较前增大；两肺内多发磨玻璃密度影及实性结节灶，较前相仿；两侧腋下、纵隔内多发大小不等淋巴结，部分较前略缩小；右侧第2肋骨骨质破坏，考虑骨转移”，提示疗效评价为PR。
表1：临床治疗经过
表2：不良反应
图4：CT影像学对比图（-6-19与-12-10）
治疗体会1、根据患者基因检测结果，其免疫正相关基因同时有KRAS、TP53，且突变丰度分别为0.87%、0.39%，所以在后线治疗时建议患者将PD-1抑制剂更换为替雷利珠单抗，并继续免疫联合靶向及抗血管生成治疗。
2、PD-1抑制剂替雷利珠单抗总体安全性良好，本例患者可耐受，暂未发现免疫性肺炎，以及皮肤毒性、神经系统毒性、肾脏毒性、肌肉及关节痛等免疫治疗相关不良反应。选择替雷利珠单抗的优势在于一旦对肿块控制有效，可为患者带来长期疗效及生存获益；PD-1抑制剂联合化疗及抗血管生成药物时，具有协调增效，实现1加1大于2的治疗效果。
3、此病例为替雷利珠单抗的优化应用提供了一些思考。考虑到替雷利珠单抗与体内肿瘤细胞结合、起效所需的时间，再结合其药代动力学特点，未来可以考虑适当延长替雷利珠单抗的使用时间间隔，以给患者带来更大的临床获益。
病例点评：医院于立江教授
于立江教授
医院肿瘤科主任
主任医师
中华结直肠癌MDT联盟江苏分盟泰州分会副主任委员
中华医学会肿瘤分会会员
泰州市卫生局肿瘤质控中心专家组成员
中国肿瘤临床中心(CSCO)会员
江苏省老年学学会中西医结合诊疗专业委员会委员
擅长各种肿瘤的化疗、分子靶向药物治疗及结合基因检测指导下的肿瘤精准治疗，肿瘤急症治疗、对症治疗、营养支持及止痛治疗、恶性胸腹水的治疗，对中西医结合治疗各种肿瘤有独到之处。发表论文10篇，SCI论文2篇，获泰州市科技进步奖2项
专家点评相比小细胞肺癌（SCLC），肺腺癌恶性程度相对较低，但对药物治疗的敏感性也相对较差。含铂双药方案虽是治疗晚期NSCLC的一线标准，但其5年生存率却不足5％[1]。幸运的是，随着肺癌治疗步入精准医疗时代，靶向药物、免疫药物为化疗不敏感的肺腺癌患者提供了更多选择。亦有越来越多的研究提示化疗药物、靶向治疗与免疫治疗的联合应用可能具有协同抗肿瘤作用，能提高疾病治疗的缓解率。
本病例是1例经多线治疗失败的晚期肺腺癌。在经过一线化疗、二线化疗进展后，考虑到患者存在KRAS和TP53突变，可能对PD-1抑制剂较为敏感，于是三线治疗选择了PD-1抑制剂联合化疗方案。然而三线治疗仍不理想，四线方案调整为PD-1抑制剂联合靶向及化疗后，病情虽有一定缓解，但疗效始终维持在SD，不能获得更深层次的缓解。最后将PD-1抑制剂更换为替雷利珠单后，终于实现了PR。
替雷利珠单抗之所以具备如此强劲且持续的抗肿瘤效应，主要得益于特殊的药学结构和药物动力学优势。首先，替雷利珠单抗是目前唯一对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，能够最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，以降低抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP)，进而避免了T细胞消耗，增进了抗肿瘤活性。其次，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，能彻底持久地阻断了PD-1与PD-L1的结合[2、3]。
作为我国自主研发的PD-1单抗，替雷利珠单抗也是全球第二个全面获得一线鳞状及非鳞状NSCLCⅢ期注册临床研究的PD-1单抗。替雷利珠单抗联合化疗用于非鳞癌的治疗获益也得到了这些研究的验证。在Ⅱ期RATIONALE研究中[4]，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌队列的ORR达43.8%，DCR达93.8%，且不论PD-L1表达水平，患者均可获益，中位PFS达到9个月，18个月OS率高达74%。Ⅲ期RATIONALE研究进一步表明[5、6]，对于未经系统治疗且不携带EGFR突变或ALK易位的ⅢB或Ⅳ期非鳞状NSCLC，替雷利珠单抗联合化疗与仅用化疗相比，mPFS显著提升，达9.7个月，疾病进展风险降低36%。
从该病例可见，对于多线治疗失败的晚期肺腺癌，替雷利珠单抗联合化疗及抗血管生成药物治疗方案仍能为患者带来一线生机。该联合治疗方案具有协同增效的抗肿瘤效果，在多线治疗失败后仍能实现疾病缓解，改善患者生存预后；同时该治疗方案耐受性良好，整个治疗期间患者无严重不良反应。
参考文献
[1]Newtargetedtreatmentsfornon-small-celllungcancer-roleofnivolumab[J].Biologics,,10:-
[2]VidarssonG,etal.FrontImmunol.,5:
[3]ZhangT,etal.CancerImmunother.,67(7):-
[4]ZhijieWang,etal.CSCO;JunZhao,etal.ASCO;ZhijieWang,etal.CSCO
[5]ShunLu,etal.ESMO（RATIONALE）.
[6]ShunLu,etal.CSCO（RATIONALE）.
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇去医院看病的时候，医生经常会摸摸我们的下巴、腋窝等地方，他们这是在干什么呢？
其实，医生是在摸我们的淋巴结！
要知道，人体内有许多对疾病敏感、并能及时发出“信号”的器官，淋巴结就是其中之一。
淋巴结是健康“闸门”每个人身上有多个淋巴结或淋巴腺，在颈部、腋窝和腹股沟分布的尤为密集。
当人体出现疾病时，为了尽快消灭病毒、细菌或肿瘤细胞，病区附近的淋巴结会迅速生成大量淋巴细胞和组织，使淋巴结肿大，甚至出现疼痛。
很多人为此感到焦虑，特别是上网一搜，大多数信息会把淋巴结肿大直接与肿瘤联系起来。
对此著名中医肿瘤专家、上海中医药大学教授何裕民解释：疼，反而是好事！
专业解答
恶性淋巴结肿大有一个最重要的症状叫无痛性进行性淋巴结肿大，如果不疼，其为恶性的可能性反而更大。
伴随着疼痛的淋巴结肿大，倒多数是因炎症引起！
那么，身体不同部位的淋巴结肿大都预示什么疾病呢？
1、颌下淋巴结肿大
多与口腔、面颊部炎症相关，在鼻、咽、扁桃体等上呼吸道细菌感染，以及结核、白喉、猩红热等疾病时常见。
2、耳前淋巴结肿大
常由眼睑、颊、耳颞部发炎引起。
3、枕部淋巴结肿大
多见于头及头皮疾病，也可见于风疹、麻疹等疾病。
4、左侧锁骨上淋巴结肿大
多见于消化道肿瘤转移，如：胃癌、肝癌、胰头癌、胰体癌。
而右侧锁骨上淋巴结肿大，可见于支气管肺癌、食道癌的淋巴结转移。5、腋下淋巴结肿大
常见原因是乳房、上肢、肩背部出现炎症，或乳腺癌的淋巴结转移。
6、腹股沟淋巴结肿大
多是下肢、下腹部、外阴部炎症，或腹腔肿瘤的淋巴结转移。
7、腘窝淋巴结肿大
多由足或小腿部位的皮肤炎症引起。
怎样判断是良性还是恶性
1、活动度
正常淋巴结可在皮下自由移动，摸起来滑溜溜的。
异常淋巴结的活动性往往不好，或者好几个融合在一起成团出现。
2、大小
正常情况下的淋巴结不会很大，而当颈部和腋下的淋巴结直径超过了1cm，腹股沟区的淋巴结直径超过了1.5cm，就算淋巴结异常肿大了。
当淋巴结直径大于2cm时，恶性肿瘤风险增加。
3、质地
良性淋巴结一般质地偏软，边界清楚。
恶性淋巴结摸起来质地坚硬，常与周围组织粘连或者融合。
4、有无触痛
感染引起的淋巴结肿大常有疼痛，触痛明显，可伴有发热或邻近部位感染病灶。
恶性淋巴结肿大常表现为无痛性进行性淋巴结肿大。
一个手法自查淋巴
多数部位的浅表淋巴结可以通过触摸进行自检，如：颈部、腋窝、腹股沟的淋巴结。
具体手法：
将食指、中指、无名指三指并拢，指腹平放于被检查部位的皮肤上进行滑动触诊（指腹按压的皮肤与皮下组织之间滑动）。
滑动的方式应取相互垂直的多个方向或转动式滑动。通过触摸自检，可尽早发现淋巴结的异常。
特别是淋巴结明显肿大或迅速变大时，一定要及时就诊。
保护淋巴就是保护免疫力
淋巴系统这么重要，我们应该怎样保护它呢？
1、引流“排毒”
“淋巴按摩排毒”有专门的引流手法，可以存进淋巴液的疏通，帮助排毒。
2、远离病菌、有害物质
长期呆在阴暗、潮湿或二手烟、工业污染较多的环境，会刺激人体免疫系统，容易导致免疫功能紊乱，尤其是老人、孕妇和儿童。
此外，还应当远离有害物质，避免接触致癌化学物质，尽量少染发，少接触有机溶剂、杀虫剂、除草剂、农药、化肥等，装修材料选择环保型，新装修的房间要充分通风。
3、补锌：提高免疫力
锌元素能提升免疫细胞活性。
富含锌的食物主要有生蚝、小麦胚粉、山核桃、新鲜扇贝、口蘑、香菇干等。但补锌不宜过多，以免导致缺铁性贫血。
4、补硒：抗氧化、抗肿瘤
硒元素具有抗氧化、抗重金属毒性、调节蛋白质、增强免疫力的作用，还能抑制肿瘤细胞生长。
富含硒的食物主要有动物的肝肾、虾皮、魔芋粉、白南瓜子、鹌鹑蛋等。
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