第78章
梅毒
《哈里森感染病学（中文第1版）》节选
定义
梅毒是由苍白密螺旋体梅毒亚种引起的一种慢性全身感染，通常通过性传播，其特征是活动性疾病的发作被潜伏期打断。平均潜伏期为2～6周后，一期病变常与局部淋巴结病有关，无须治疗即可消退。第二阶段与全身黏膜皮肤病变和全身淋巴结病变有关，随后是亚临床感染的潜伏期，持续数年或数十年。
中枢神经系统（CNS）受累可能在感染早期发生，可能有症状或无症状。在抗生素前时期，约1/3的未经治疗的患者发展为第三阶段，以进行性破坏性黏膜皮肤、肌肉骨骼或实质性病变、主动脉炎或晚期中枢神经系统表现为特征。
病因学
苍白螺旋体梅毒亚种（以下简称梅毒螺旋体）是一种薄的螺旋有机体，其细胞体被三胺质膜包围，一个精细的肽聚糖层提供一些刚性结构，以及一个富含脂质的外膜，含有相对较少的完整膜蛋白。内鞭毛缠绕在细胞体的周质空间内，对运动负责。梅毒螺旋体不能在体外培养，直到年基因组测序后才知道其代谢情况。唯一已知的梅毒天然宿主是人类。梅毒螺旋体能感染许多哺乳动物，但只有人类、类人猿和少数实验动物会定期出现梅毒病变。家兔用来繁殖致病梅毒螺旋体，是最能反映人类疾病和免疫病理的动物模型。
梅毒的传播及流行病学几乎所有梅毒病例都是通过与感染性病灶的性接触获得的（即下唇、黏液斑、皮疹或扁平湿疣）。较不常见的传播方式包括非性接触、子宫内感染、血液转运和器官移植。■美国梅毒感染现状随着青霉素治疗的出现，美国每年报告的梅毒病例总数显著下降，年的例，较年下降了95％，报告的感染性一期和二期梅毒病例少于例（后者是比梅毒总发病率更好的疾病活动指标）。自年以来，一期和二期梅毒病例数增加了一倍多，年报告的病例超过例（图7-81）。大约70％的病例发生在与男性发生性关系的男性身上，20％～70％的男性同时感染了HIV（取决于地理位置）。美国妇女中的原发和继发病例数量从年到年有所增加，但此后随着先天性梅毒的减少而减少。感染梅毒风险最高的人群随着时间的推移发生了变化，20世纪70年代末和80年代初的HIV感染前时代以及目前，男男性接触者暴发了梅毒。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第78章先天性梅毒的发病率与女性感染性梅毒的发病率大致相当。年，有例年龄小于1岁的婴儿报告，自年以来下降了20％。1/3～1/2携带传染梅毒者的性接触者出现感染。许多人在初次就诊时已经出现梅毒症状，在暴露30日内检查的无症状接触者中，约30％确实有潜伏感染，如果不治疗，随后会发展为传染性梅毒。■全球梅毒感染现状梅毒在全球仍然是一个严重的健康问题；估计每年有万人感染梅毒。受影响最严重的地区包括撒哈拉以南非洲、南美、中国和东南亚。在过去的10年中，中国的发病率增加了大约八倍，许多欧洲国家的男男性接触者中有更高的传染梅毒发病率。据估计，全世界有万例孕妇患梅毒，每年有50万例不良妊娠结局（如死胎、新生儿和早期胎儿死亡、早产/低出生体重和新生儿感染）。中国的先天性梅毒发病率为／10万活产。未经治疗的梅毒的自然病程及发病机制梅毒螺旋体能迅速穿透完整的黏膜或皮肤的微小擦伤，并在数小时内进入淋巴管和血液，在原发性病变出现之前产生全身感染和转移灶。来自潜伏期或早期梅毒患者的血液具有传染性。梅毒在体内早期活动性病变的发生时间约为30小时，梅毒的潜伏期与接种的生物体数量成反比。经计算，人类皮内接种的50％感染剂量为57个微生物，在出现临床病变之前，螺旋体浓度一般达到10^7/g组织。人类的平均潜伏期（约21日）表明自然获得性疾病的平均接种量为～个感染性微生物；潜伏期很少超过6周。原发性病变出现在接种部位，通常持续4～6周，然后自愈。二期梅毒的全身实质性、体质性和黏膜皮肤表现通常在下疳愈合后6～8周出现，尽管一期和二期表现可能重叠。相比之下，有些患者可能进入潜伏期而未识别二期病变。在感染的最初几周或几个月内，梅毒螺旋体侵入中枢神经系统，在第二阶段，多达40％的患者检测到脑脊液异常。临床肝炎和免疫复合物诱发的肾小球肾炎相对罕见，但已被确认为二期梅毒的表现；在1/4的早期梅毒患者中，肝功能测试可能会产生异常结果。85％的二期梅毒患者出现全身性无痛性淋巴结病。二期病变一般在2～6周内消退，感染进入潜伏期，只有血清学检测才能发现。在抗生素前时期，高达25％的未治疗患者至少经历过一次全身或局部黏膜皮肤复发，通常是在第一年。因此，对梅毒持续时间小于1年的患者来说，性接触的鉴定和检查是最重要的。如前所述，约1/3的未经治疗的潜伏梅毒患者在抗生素前时期出现临床上明显的三期表现。在今天的西方国家，针对早期和潜在梅毒的特殊治疗和同时治疗（即对其他疾病给予抗生素治疗，但对密螺旋体有效）几乎已经消除了三期梅毒。然而，在40％早期梅毒患者和晚期潜伏梅毒患者中，无症状中枢神经系统受累仍然存在，中国正在报告全身性轻瘫和脊髓痨的病例。导致三期疾病发展和进展的因素尚不清楚。梅毒是15％的男性和8％的女性死亡的主要原因。心血管梅毒在35％的男性和22％的女性中被记录下来，这些男性和女性最终都进行了尸检。总的来说，严重的晚期并发症在男性中的发生率几乎是女性的两倍。临床表现一期梅毒典型的原发性下疳通常开始于一个单一的无痛丘疹，迅速侵蚀，通常变成硬结，在溃疡边缘和底部触诊时具有典型的软骨质地。少数患者出现多发性原发性病变。在异性恋男性中，下疳通常位于阴茎上，而在男男性接触者中，下疳可能位于肛管或直肠、口腔或外生殖器上。口交已被确定为某些男男性接触者的感染源。在女性中，常见的主要部位是子宫颈和阴唇。因此，女性和同性恋男性比异性恋男性更不容易发现原发性梅毒。不典型的原发性病变是常见的。临床表现取决于接种的密螺旋体数量和患者的免疫状态。螺旋体的大量在非免疫志愿者中产生暗区阳性溃疡性病变，但可能产生小的暗区阴性丘疹、无症状但血清阳性的潜在感染，或在某些有梅毒史的个体中完全无反应。最常见的必须与原发梅毒相鉴别的生殖器损伤包括单纯疱疹病毒感染（参见第88章）、软下疳（参见第54章）、创伤性损伤和多诺万病（参见第70章）。二期梅毒第二阶段的表现通常包括黏膜皮肤损伤和全身性无痛性淋巴结肿大。在约15％的病例中仍可能存在治愈性原发性下疳，同时感染HIV的患者一期和二期的表现可能更频繁地出现重叠。皮疹由可表现为斑疹样、丘疹样、丘疹鳞屑样和偶有脓疱的梅毒疹组成；通常同时出现多种形式。很少会出现严重的坏死性病变（恶性梅毒）；它们更常见于HIV感染者。毛囊受累可导致50％以上患者出现头皮、毛发、眉或胡须斑状脱落。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第78章在温暖、潮湿、反复摩擦的区域（通常是肛周、外阴和阴囊），10％的二期梅毒患者的丘疹会扩大，产生广泛、湿润、粉红色或灰白色，有高度感染性的病变（扁平湿疣）。10％～15％的患者出现表面黏膜糜烂（黏液斑），通常累及口腔或生殖器黏膜。典型的黏液斑是一种无痛的银灰色侵蚀性病变，周围有红色的边缘。二期梅毒的体征和症状包括喉咙痛（15％～30％）、发热（5％～8％）、体重减轻（2％～20％）、不适（25％）、厌食（2％～10％）、头痛（10％）和脑膜炎（5％）。急性脑膜炎只发生在1％～2％的病例中，但高达40％的病例中的脑脊液细胞和蛋白质浓度增加，30％的病例在一期和二期梅毒期间从脑脊液中恢复了活的梅毒螺旋体；后者的发现通常但并不总是与其他脑脊液异常有关。潜伏梅毒梅毒血清学检查呈阳性，脑脊液检查正常，无梅毒临床表现，提示未经治疗者有潜在梅毒的诊断。诊断的依据通常是一期或二期病变的病史、梅毒接触史或先天性梅毒的婴儿分娩史。以前的血清学检查阴性或有病变或接触史可帮助确定潜在感染的持续时间，这是选择适当治疗的一个重要因素。早期潜伏性梅毒仅限于感染后的第一年，而晚期潜伏性梅毒定义为持续时间≥１年（或持续时间未知）。在潜伏期，梅毒螺旋体仍可能间歇性地血流播散，而患有潜伏期梅毒的孕妇可能在子宫内感染胎儿。此外，梅毒已通过输血或器官捐赠从潜伏梅毒患者传播至他人。以前有人认为，未经治疗的晚期潜伏梅毒有三种可能的结果：①持续终生感染。②晚期梅毒的发展。③自发性治愈，血清学检查恢复为阴性。然而，现在很明显，如果没有治疗，更敏感的螺旋体抗体测试很少（如果有的话）没有反应。虽然今天进展到临床上明显的晚期梅毒是非常罕见的，但发生自愈是有疑问的。中枢神经系统梅毒传统上，神经梅毒被认为是梅毒的晚期表现，但这种观点是不准确的。中枢神经系统梅毒是一种连续性疾病，包括早期侵袭（通常在感染的最初几周或几个月内）、数月至数年无症状受累以及在某些情况下，早期或晚期神经系统表现的发展。无症状性神经梅毒·在性病研究实验室（VDRL）测试中，无症状性神经梅毒的诊断是针对那些没有神经症状和体征但有CSF异常的患者，包括单核细胞增生、蛋白质浓度增加或CSF反应性增强。高达40％的一期或二期梅毒病例和25％的潜伏性梅毒病例显示脑脊液异常。大多数专家认为，神经性梅毒在HIV感染者中更常见，而未经治疗的潜伏梅毒和正常脑脊液免疫能力强的患者可能患神经性梅毒的风险很低。症状性神经梅毒·症状性神经梅毒的主要临床分类包括脑膜、脑膜血管和实质性梅毒。最后一类包括全身性轻瘫和脊髓痨。症状通常发生在脑膜梅毒感染后1年以内、脑膜血管梅毒感染后10年以内，全身轻瘫发生于感染后约20年，脊髓痨发生于感染后25～30年。在同时感染HIV的患者中，神经性梅毒的症状更为常见，尤其是在CD４+T淋巴细胞计数较低的情况下。此外，最近的证据表明，梅毒感染使HIV感染者的认知障碍恶化，这种影响甚至在梅毒治疗后仍然存在。晚期梅毒的其他临床表现虽然这些症状在几年或几十年内可能没有临床表现，但在感染早期，缓慢进行的炎症过程导致三级疾病的发生。二期病变消退后，早期的梅毒性主动脉炎很快就变得明显，引起树胶肿的螺旋体可能早在几年前就已经植入组织。梅毒的心血管表现·心血管表现通常在感染后10～40年出现，可归因于血管闭塞性动脉内膜炎，为大血管提供血液供应；已在主动脉组织中通过聚合酶链反应检测到梅毒螺旋体DNA。在抗生素前时期，有症状的心血管并发症发生在10％晚期未经治疗的梅毒患者中。晚期良性梅毒（梅毒树胶肿）·树胶肿通常是直径从显微镜到几厘米的孤立性病变。组织学检查显示为肉芽肿性炎症，中心区域因闭塞性动脉内膜炎坏死。虽然很少在显微镜下显示，但已通过PCR检测到梅毒螺旋体或从这些病变中恢复，青霉素治疗可快速分解，证实了对炎症的螺旋体刺激。常见的部位包括皮肤和骨骼系统；然而，任何器官（包括大脑）都可能参与其中。先天性梅毒梅毒妇女经胎盘向胎儿传播苍白球绦虫可能发生在妊娠的任何阶段，但胎儿损害通常在妊娠的第4个月后才发生，此时胎儿免疫能力开始发展。这一时间表明，先天性梅毒的发病机制，如成人梅毒，取决于宿主的免疫反应，而不是梅毒的直接毒性作用。未经治疗的早期母亲梅毒期间胎儿感染的风险为75％～95％，持续时间大于2年的母亲梅毒降至约35％。在怀孕16周前对妇女进行适当的治疗以防止胎儿损伤，而在妊娠3个月前应充分治疗受感染的胎儿。未经治疗的母亲感染可导致胎儿丢失率高达40％（由于胎儿病理学发病较晚，死产比堕胎更常见）、早产、新生儿死亡或非致命性先天梅毒。在活着出生的婴儿中，只有暴发性先天性梅毒在出生时临床表现明显，这些婴儿预后非常差。最常见的临床问题是母亲所生的健康婴儿，血清学检查呈阳性。在几乎所有人群中，甚至在产前梅毒患病率较低的地区，早期妊娠的常规血清学检测被认为是经济有效的。如果梅毒的患病率很高或患者有再次感染的高风险，则应在妊娠晚期和分娩时重复进行血清学检测。新生儿先天性梅毒必须与其他全身性先天性感染，包括风疹病毒、巨细胞病毒或单纯疱疹病毒感染、弓形虫病以及胎儿成红细胞增多症区分开来。先天性梅毒的表现包括：①在出生后2年内（通常在2～10周时）出现的早期躁狂，具有传染性，与成人二期梅毒的表现相似。②2年后出现的晚期表现，且无感染性。③残留的耻辱。梅毒螺旋体对中枢神经系统的侵袭在22％的受感染新生儿中可检测到。新生儿死亡通常是由于肺出血、继发性细菌感染，或严重的肝炎。晚期先天性梅毒（2岁后未治疗）60％的病例属于亚临床；其余病例的临床谱可能包括间质性角膜炎（发生于5～25岁）、第八神经性耳聋和复发性关节病。双侧膝关节积液称为离合器关节。约1/4未经治疗的晚期先天性梅毒患者在抗生素前时期存在神经梅毒。牙龈性骨膜炎发生在5～20岁，和非致命的地方性梅毒一样，往往会导致腭部和鼻中隔的破坏性损伤。实验室检查病原体的检查培养不能检出梅毒螺旋体。暗场显微镜和免疫荧光抗体染色被用来鉴定湿疹样本中的螺旋体，如水疱或湿疣，一些实验室进行了内部验证的PCR测试，已经开发出了敏感性和特异性的PCR测试，但还没有商业化。梅毒血清学检测梅毒有两种血清学检查：非螺旋体和螺旋体。这两种疾病对任何感染螺旋体的人都有反应，包括雅司病、品他病和地方性梅毒。梅毒最广泛使用的非螺旋体抗体试验是RPR和VDRL试验，RPR试验更容易进行，并且使用未加热的血清或血浆；它是临床上快速血清学诊断的首选试验。VDRL测试仍然是检查CSF的标准，因此优于RPR。推荐RPR和VDRL试验用于筛选或定量血清抗体。滴度反映了疾病活动，在早期梅毒的演变过程中上升，在二期梅毒中通常超过1∶32，之后在没有治疗的情况下下降。早期梅毒治疗后，持续下降4倍或更多（例如，从1∶32下降到1∶8）被认为是一种适当的反应。VDRL滴度与RPR滴度不直接相关，连续定量检测（治疗反应）必须采用单一检测。正如将要讨论的（见下文“神经梅毒评估”），RPR滴度可能有助于确定哪些患者将受益于脑脊液检查。梅毒螺旋体试验测量对天然或重组梅毒螺旋体抗原的抗体，包括荧光梅毒螺旋体抗体吸收试验和梅毒颗粒凝集（TPPA）试验，这两种试验对一期梅毒比以前使用的血凝试验更敏感。梅毒血凝试验（TPHA）广泛应用于欧洲，但在美国却没有。当用于确认非螺旋体试验阳性结果时，螺旋体试验对梅毒的诊断具有很高的阳性预测价值。在早期一期梅毒中，非螺旋体试验和螺旋体试验都可能是无效的，尽管在此阶段螺旋体试验（85％～90％）比非螺旋体试验（约80％）敏感。所有测试在二期梅毒期间都是反应性的。未经治疗的晚期潜伏梅毒患者的VDRL和RPR敏感性和滴度可能下降，但螺旋体试验在这些阶段仍然敏感。在早期梅毒治疗后，非螺旋体试验滴度通常会下降或试验无反应，而螺旋体试验在治疗后通常保持反应性，对确定既往梅毒患者的感染状态没有帮助。实际上，大多数临床医生需要熟悉CDC推荐的梅毒血清学测试的三种用途：①筛查或诊断（RPR或VDRL）。②定量测量抗体以评估临床梅毒活动或监测对治疗的反应（RPR或VDRL）。③对反应性RPR或VDRL试验（FTA-ABS、TPPA、EIA/CIA）患者梅毒诊断的确认。梅毒血清学检测的假阳性非螺旋体试验的脂质抗原与人体组织中发现的脂质抗原相似，无螺旋体感染者的脂质抗原试验可能具有反应性（通常效价小于1∶8）。在因危险因素、临床怀疑或有接触史而接受梅毒筛查的患者中，约1％的反应性试验呈假阳性。现代的VDR和RPR测试具有高度的特异性，而假阳性反应主要局限于有自身疾病或注射药物使用的人。假阳性率随着年龄的增长而增加，70岁以上人群的假阳性率接近10％。神经梅毒的评估通过检查CSF检测中枢神经系统是否有多细胞增生（＞5个白细胞/μL）、蛋白质浓度增加（＞45mg/dL）或VDRL反应性。脑脊液细胞计数和蛋白质浓度的升高并不是神经性梅毒的特异性表现，可能会被HIV的联合感染所混淆。CSF-VDRL试验是高度特异性的，当反应性时，被认为是神经性梅毒的诊断；然而，这种试验是不敏感的，即使在症状性神经性梅毒的情况下也可能是无效的。显然，所有与神经疾病（如脑膜炎、听力丧失）或眼科疾病（如葡萄膜炎、虹膜炎）相一致的体征或症状的梅毒螺旋体感染患者，无论疾病处于何种阶段，都应进行脑脊液检查。无症状者的适当管理并不清楚。所有未经治疗的梅毒无症状患者的腰椎穿刺是不切实际和不必要的。CSF检查指南见表78-1。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第78章HIV患者梅毒感染的评估由于梅毒风险最高的人感染HIV的风险也会增加，所以这两种感染常常并存。有证据表明梅毒和其他生殖器溃疡疾病是获得和传播HIV感染的重要危险因素。同时感染HIV的患者梅毒的某些表现可能会改变，这些患者在标准治疗后出现多例神经系统复发。新诊断为HIV感染的患者应接受梅毒检测；相反，所有新诊断为梅毒的患者应接受HIV感染检测。▲来源于《哈里森感染病学（中文第1版）》第78章梅毒的免疫自然或实验感染后获得性对梅毒螺旋体耐药的发生率与抗基因刺激的大小有关，这取决于感染接种物的大小和治疗前感染的持续时间。体液和细胞反应被认为是免疫和早期损伤愈合的重要因素。《哈里森感染病学（中文第1版）》
原文版面
医院“感染团队”翻译、上海科学技术出版社出版的《哈里森感染病学》中文第一版已于年6月正式出版
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