林一杭芮晓清李幼瑾
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心耳鼻咽喉科
简介
随着外科手术技术和免疫抑制治疗的发展,移植已经成为了多种慢性疾病的终末期治疗的首选。
但同种异体移植术后可能需要的高剂量免疫抑制剂治疗，增加了代谢、感染和肿瘤等并发症的风险。
移植后淋巴组织增生性疾病(post-transplantlympopolifeativedisorder,PTLD)是一种在实体器官移植及造血干细胞移植后最常见的、严重危及生命的肿瘤性并发症。
由免疫抑制引起，与Epstein-Barr病毒(EBV)感染密切相关，可导致癌症相关死亡和移植物功能丧失。
PTLD多发生于头颈部，因此耳鼻喉科医生对于疾病的早期鉴别和诊断起着重要作用5。
本文报道3例病例并回顾现有文献，旨在为临床医生提供多学科诊治建议。
一、临床资料
1、一般资料:
年1-7月，上海儿童医学中心耳鼻咽喉科共收治3例咽喉部PTLD男性患儿，均因先天性胆道闭锁接受肝移植手术，
接受手术年龄为5~10个月，移植术后到发生PTLD时间为12~23个月,3例肝移植术后患儿均口服免疫抑制剂他克莫司治疗，
2、临床及病理特点:
本研究3例患儿中,2例(例1、例2)出现进行性加重的喉鸣伴发进食减少，例2出现吸气性呼吸困难，吸气时胸骨上窝及剑突下凹陷。
例1患儿扁桃体皿度肿大，纤维鼻内镜检查鼻咽部顶后壁腺样体肥大阻塞后鼻孔75%，例2、例3均未发现腺样体和扁桃体肥大。
例3患儿在肝移植1年后出现门静脉狭窄，行支架植人术后出现反复撤呼吸机失败，撤机后即刻出现上气道梗阻症状,表现为吸气性呼吸困难及明显的吸气时胸骨上窝凹陷。
3例均行直接喉气管镜检查，显示:会厌舌面及喉咽部有大量黏膜颗粒状突起，双侧杓区黏膜水肿明显，双侧声带活动正常,其中例3累及声门下，阻塞管腔50%。
3例患儿均进行喉部病变组织病理学检查，例1示上皮下大量浆细胞增生，
例2示间质大量炎细胞浸润，以淋巴细胞为主，
例3示局部乳头状增生伴表皮下慢性炎细胞浸润;
免疫组化显示例1、例2均CD20+，符合PTLD早期病变，例3未发现CD20+。
例1患儿同时进行扁桃体和腺样体切除术，病理学检查结果为慢性炎症。
3例患儿肝移植术后监测血EBVDNA定量均拷贝/ml，
但例2患儿肝移植术后6d检查发现血CIV-DNA定量升高(50拷贝m)，子更昔洛韦抗病毒治疗10d后CMV-DNA含量恢复正常。
3例患儿就诊于我科后查血EBV-DNA定量分别为3.98x拷贝/ml、2.54x拷贝/ml、1.65x拷贝/ml,均明显升高(参考值0拷贝/ml)。
例1患儿进行了正电子发射计算机断层显像(PET/CT)扫描，显示全身多个部位异常18F标记的氟化脱氧葡萄糖(18F-FDG),包括喉部、颈腹部淋巴结，均考虑PTLD病变。
3、治疗及预后:
3例患儿均检测血EBV-DNA含量和监测他克莫司d血药浓度，行阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒、糖皮质激素抗炎消肿、镇静镇痛、白蛋白及丙种球蛋白支持等综合治疗。
例1行扁桃体及腺样体切除术，
例2因急性气道梗阻给予紧急气管插管，
例3因门静脉支架植人术后反复撤呼吸机失败行气管切开术。
3例患儿均行直接喉气管镜检查明确病发范围并行病理活检。
例2患儿紧急插管后1周开始他克莫司从0.5mg每12小时一次，逐渐减量至0.25mg每12小时一次，
减量7d后和14d后行电子喉镜检查,提示喉部黏膜淋巴组织增生特别是双侧杓区黏膜肿胀明显减退,并在插管后14d顺利拔管。
例3患儿他克莫司减量后1个月顺利拔管。
例1患儿在扁桃体切除术后1个月发现双侧舌腭弓有肉芽组织增生样物，随后2周后出现颌下淋巴结肿大，目前在接受抗CD20抗体类药物利妥昔单抗治疗。
例2由于EBV-DNA定量持续上升，血液科行骨髓穿刺结果为骨髓增生活跃未见异常细胞，继续行他克莫司低剂量治疗。
例3患儿气管切开术后给予他克莫司减量至0.5mg每12小时一次和华法林、拉米夫定联合使用中。
3例患儿经手术及综合治疗后，例1及例3随访3个月，例2随访2个月,喉鸣及气道梗阻症状均明显好转。
讨论
PTLD是由移植受者体内淋巴细胞不受控增殖引发的一组异质性疾病。
在一项加拿大的多中心研究报道中，实体器官移植后EBV感染相关的PTLD发生率约为2%~5%，其中尤以儿童发病率居高，为14%-22%，确诊2年后病死率高达48.9%。
成年人群的PTLD发病时间多为移植后的25-72个月，儿童则为5.5-25个月，显著低于成人。
55%~65%PTLD的发生与EBV感染相关。
健康人体中，EBV感染B淋巴细胞后，可以诱导机体发生特异性免疫应答生成EBV特异性细胞毒T细胞(EBV-CTL),抑制EBV的克隆增殖。
免疫抑制状态下,T淋巴细胞功能下降,导致EBVB淋巴细胞增殖失控。
当EBV(-)患者接受EBV(+)供体移植物时，受者发生PTLD的风险会增加。
少部分PTLD患者EBV血清学为阴性，移植术后至发病时间更长，组织学恶性程度更高，更具有侵袭性。
多种危险因素会增加PTLD患病风险:
（1）病毒感染:除EBV感染外,CMV、HCV和人类疱疹病毒8型感染也被报道为风险因素，尤其是合并有EBV感染时
(2)强效免疫抑制剂方案的使用
(3)年龄:年龄10岁和60岁的实体器官移植受者患PTLD的风险增加。
END
本