作者：蓝鲸晓虎
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导读
不明原因的肾损伤如何鉴别诊断？
病例介绍
患者为45岁男性，因慢性肾脏病（CKD）3b期（血肌酐1.87mg/dL），估算肾小球滤过率（eGFR）42mL/min/1.73m2，于年入院就诊。患者未主诉呼吸道、胃肠道或泌尿系统症状，否认有皮肤损伤。患者有高尿酸血症，曾发生痛风，过去10年间不定期服用别嘌呤醇mgqd。滥用非甾体抗炎药20余年。否认烟酒史，否认药物过敏。其外祖母病因不明的终末期肾病，80岁时开始接受肾脏替代治疗。
体格检查，心率、血压正常，皮肤完整性良好，无水肿，无淋巴结肿大。神经、听觉和眼科检查正常。
肾功能检查显示血肌酐和尿素氮升高（分别为1.68mg/dL和33.2mg/dL），高尿酸血症（8.4mg/dL），其余无异常。尿沉渣未见异常有形成分，蛋白质/肌酐比值mg/g。肾脏超声未见异常。患者年的eGFR59.1mL/min/1.73m2，表明肾脏疾病已进展至少6年。
免疫学检查：抗核抗体阳性（滴度1:），抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCAs）阴性，免疫球蛋白和κ和λ轻链正常，血清电泳和免疫固定正常，C3和C4补体片段在正常范围内。
表1实验室结果（超出正常范围的数值以粗体标记）
两年后，患者因发烧，肌痛，虚脱和头痛急诊入院（ER）。入院前自行服用布洛芬。实验室检查显示肾功能加重（scr3.6mg/dL），C反应蛋白升高（27mg/dL）。尿酮体（++），尿隐血（+）。两周后复诊发现肾功能恶化，转入肾内科病房，接受肾穿刺活检（如图1）。
病理
光镜下可见8个肾小球，其中一个被清晰的上皮样肉芽肿包围，呈现毛细血管回缩（图1B、C）。其他小肉芽肿有巨噬细胞和多核巨细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。5个肾小球硬化，其余无血栓、双轮廓或针状物。
肾小球和肾小管周围慢性间质炎症，有淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润（图1D）。30%-40%的皮质小管出现中度肾小管萎缩，伴有轻度至中度间质纤维化和AIN病灶（图1A）。三色和网织蛋白染色证实无硬化区。存在轻度动脉粥样硬化。微生物检测未发现真菌、杆菌、螺旋体，无巨细胞病毒感染的征象。
免疫荧光示4个肾小球，分别为IgA、IgG、C3、κ和λ链阴性；纤维蛋白原1+；C1q+/-；系膜局部和节段性gm+/-。这些组织形态学特征与非坏死型GIN一致。电镜显示肾小球基底膜厚度正常，基质和系膜硬化增加，未见纤维样或免疫触须样沉积物（图1E）。
图1（A）放大×倍的HE染色显示肾小球周围的肾小管萎缩、间质炎性浸润和间质纤维化；（B）放大×倍的周期性酸-希夫染色和（C）放大×倍的银染色显示清晰的上皮样肉芽肿，完全累及肾小球，毛细血管皱缩。（D）CD68染色标记巨噬细胞。（E）透射电子显微镜检查×显示血管蒂局部融合，系膜基质增多和硬化
治疗
患者停用NSAIDs和别嘌醇，开始接受皮质类固醇治疗，给予泼尼松龙1mg/kg/d，试图逆转缓解急性病变。治疗一个月后，患者sCr改善到2.5mg/dL，开始渐进式减量。未报告任何副作用。
药物引起肉芽肿性间质性肾炎的机制
药物诱导的AIN与细胞介导的免疫反应有关，由肾脏产生或沉积的抗原引起，一旦患者再次使用同一种药物便会发生，而且反应通常与剂量无关。
磺胺类药物是最早报道引起GIN的药物，随后发现青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类抗生素和其他药物也与GIN有关。在这些患者中，肉芽肿通常表现为广泛的间质性炎症，皮质比髓质更易受累。使用抗生素和GIN发生之间的潜伏期较短，使用NSAIDs的潜伏期较长，平均为6个月。
GIN可能出现蛋白尿，可能导致ESRD。非甾体抗炎药肾毒性的典型表现是急性肾损伤，但也可以表现为亚临床肾功能减退，长期使用时与药物的累积摄入量相关。别嘌呤醇也可引起GIN，但通常与肉芽肿性肝炎伴发，不符合本例患者的表现。
鉴别诊断
本例患者有NSAID滥用史20余年，肾脏超声又无异常发现，因此高度怀疑药物诱导的GIN。光镜下可见淋巴细胞和巨噬细胞，免疫荧光未见免疫沉积物支持这一诊断。
感染性疾病必须先排除结核。患者的QuantiFERON和结核菌素皮肤试验均为阴性，光镜下未找到真菌或杆菌。此外，CT显示无任何呼吸道症状或肺部或纵隔病变。此外，感染通常与坏死性肉芽肿有关，不符合患者的病理表现。对于其他与GIN有关感染因素本例患者进行了大部分检测，病原学检查均为阴性。
结节病等炎症性疾病也是引起间质性肾炎的重要原因。结节病是一种全身性疾病，其显著特征是慢性非干酪性肉芽肿性炎症伴组织破坏。但本例患者没有肾外表现，血钙浓度正常，胸部CT未发现肺部病变。
5%-16%的肉芽肿病伴多血管炎可有GIN的组织学表现，大多数患者除肾脏症状外，还存在肺部受累、血尿和蛋白尿。本例患者未报告呼吸道症状，尿沉渣无异常，尿蛋白阴性，ANCA为阴性，排除肉芽肿病伴多血管炎。
肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎综合征是一种特发性疾病，表现为肾和骨髓肉芽肿，可能与风湿性关节炎，如中草药或NSAIDs有关。此病常见于青春期女性，有时由于肾脏病变可能先于葡萄膜炎的出现而延误诊断。
小结
GIN是一种不常见的疾病，肾活检是诊断的金标准，准准确描述局部炎症和纤维化的程度有助于预测治疗反应。当活检发现肉芽肿性炎症时，必须仔细寻找GIN的感染性、药物源性或其他原因，因此，为了识别基础疾病，具有临床-病理学相关性的整体方法至关重要。对于急性间质性肾炎，激素治疗可减轻炎症，消除伴随的水肿。
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