TUhjnbcbe - 2021/3/14 1:43:00
苗志娟，王修哲综述，赵玉武审校正常情况下，人体中枢神经系统通过完整的血脑屏障与外周免疫系统分离，缺血性脑卒中发生后数小时，神经细胞缺血死亡，通过释放“危险信号”，激活脑内固有免疫反应，促进炎性细胞因子、趋化因子、活性氧和-氧化氮等神经毒性物质产生，介导血-脑屏障破坏以及一系列炎症级联反应的发生；与此同时，脑血管内皮细胞黏附分子表达增高，免疫炎症细胞如多形核中性粒细胞、淋巴细胞和单核巨噬细胞等穿过血管内皮细胞进入脑组织，通过识别脑内中枢神经系统暴露的抗原，激活适应性免疫反应，进一步介导神经元的二次损伤，加重神经功能缺损；同时，机体为了减轻上述损伤，通过负反馈作用引起率中后外周免疫抑制反应，增加卒中后感染的发生率。这一过程伴随着缺血脑组织局部和全身各个系统免疫状态的改变，本文对免疫炎症在缺血性脑卒中病程中的作用研究进展综述如下。1、缺血性脑卒中免疫病理基础缺血性脑卒中发生后由于血流灌注不足，脑组织代谢需要的氧气、葡萄糖匮乏，能量产生不足，导致一些毒性代谢产物在局部堆积，如兴奋性毒性产物、酸性代谢产物、氧化应激产物和炎症介质等，引起广泛的神经元死亡；死亡的神经元通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP、高迁移率组蛋白B（HMGBI）、缺氧诱导因子1α（HIF-la），SB等，诱发固有免疫炎症反应；小胶质细胞上的模式识别受体（PRR）的激活，可促进炎性细胞因子如白介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，同时星型胶质细胞及血管内皮细胞可通过释放1L-17、颗粒酶，、活性氧以及穿孔素等共同营造脑内炎症环境；氧化应激反应产生的基质金属蛋白酶（MMP）可使血脑屏障内皮细胞间紧密连接蛋白表达减低，星型胶质细胞上水通道蛋白4（AQP4）的表达增加加重了脑水肿，细胞内骨架蛋白的改变同样可改变细胞外周间隙。上述机制均可增加血脑屏障的渗透性，使其完整性受到破坏。正常状态下，血脑屏障在调控溶质、细胞运输、维持脑微环境稳态和神经元正常活性方面具有重要作用，既往研究认为中枢神经系统由于血脑屏障的存在以及淋巴系统的缺乏，使大脑成为“免疫赦免”的器官，尽管有研究指出脑膜内同样存在淋巴系统，其在中枢神经系统免疫反应中的作用有待进一步研究；因此，血脑屏障的破坏可能是缺血性脑损伤免疫紊乱的病理基础。相关研究指出，卒中后血脑屏障的破坏有两个时相，第一个时相在卒中后2-3h，通过MMP-2介导血管源性水肿，第二个时相是卒中后24~48h，通过MMP-3和MMP-9、环氧合酶-2、内皮细胞间紧密连接蛋白重新分布和白细胞渗透介导炎症反应，缺血性脑卒中的发生使血脑屏障遭到了破坏，同时破坏的血脑屏障又诱发和加重了的神经功能的缺损。2、缺血性脑卒中后免疫状态的变化2.1免疫细胞的变化2.1.1单核细胞单核细胞对缺血性脑损伤的影响在很大程度上取决于脑卒中不同阶段单核细胞的不同表型；正常情况下，脑内小胶质细胞外形呈现分枝状，急性缺血性脑卒中后数分钟至1h，小胶质细胞被缺血神经元释放的DAMPs激活，变成循环中巨噬细胞的形态，激活的小胶质细胞通过释放细胞因子、趋化因子等发挥免疫炎症作用；循环中的巨噬细胞在卒中后1-2d渗入脑组织，3~7d达到高峰。单核细胞亚型CD14+和CD16+之间的平衡与脑卒中预后有关，提示其可能分化为不同的巨噬细胞M1型和M2型，M1型巨噬细胞可分泌促炎细胞因子，如诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、TNFα、IL-23、1L-1β、1L-12等，介导卒中后免疫炎症反应；M2型巨噬细胞可分泌抗炎细胞因子，如白介素10（1L-10）、转化生长因子B（TGF-β）等，具有促进炎症消退的作用。2.1.2中性粒细胞缺血性脑卒中发生后数小时，外周循环中性粒细胞以快速、大流量方式渗透入中枢神经系统，其主要堆积在脑微血管内，在局部释放蛋白水解酶、活性氧类（ROS）破坏血脑屏障，在血脑屏障破坏的第二时相渗入脑组织内，介导内皮损伤、临近血管的破坏和出血转化；相关临床实验结果也表明其在血液中的水平与脑梗死面积呈正相关，与预后不良的发生率有关，同单核细胞一样，中性粒细胞也可分为N1和N2两个亚型，N2型中性粒细胞具有抗炎性能，可发挥神经保护作用。2.1.3星型胶质细胞缺血性脑卒中发生后，星型胶质细胞反应性增生形成胶质疤痕，可阻碍轴突再生；此外，星型胶质细胞也可表达细胞因子、趋化因子、iNOS等炎性因·子，星型胶质细胞来源的1L-15具有介导免疫炎症，加重神经损伤的作用，但是也有研究指出星型胶质细胞可发挥神经保护作用，其形成的胶质瘢痕可将损伤组织与尚可存活的脑组织分隔开，防止梗死体积的进一步扩大，在急性期，可减轻兴奋性毒性代谢产物的产生，分泌神经营养因子。2.1.4淋巴细胞淋巴细胞在脑率中后适应性免疫反应病理机制中发挥重要作用，卒中发生后24h内，脑组织中可检测到淋巴细胞的存在，其数目逐渐增多，有研究指出永久性大脑中动脉闭塞脑缺血小鼠模型（pMCAO）较短暂性缺血模型（tMCAO）相比，淋巴细胞在脑组织中出现时相早，提示淋巴细胞的浸润可能与脑梗死严重程度及是否再灌注有关；淋巴细胞进入中枢神经后通过识别中枢神经系统抗原介导自身免疫炎症反应，在加重脑组织损伤的同时具有促进神经再生和损伤修复的作用。T淋巴细胞亚组中的CD4+、CD8+淋巴细胞及两者之间的平衡介导卒中后炎症反应、神经功能缺损和细胞免疫功能的改变，相关临床研究表明缺血性脑卒中患者外周血中CD4+、CD8+、CD4+/CD8+淋巴细胞水平与脑梗死严重程度及预后相关。调节性T细胞（Tregs）是CD4+T淋巴细胞亚组中的一员，具有免疫抑制作用，脑组织缺血梗死后的7d和14d，Tregs细胞在梗死组织中大量聚集和增殖，通过释放免疫抑制因子等方式对梗死后的再次脑损伤进行调控，进而维持机体的免疫状态的稳定；此外，Tregs被发现存在于动脉粥样硬化斑块中，通过免疫抑制效应阻断动脉粥样硬化斑块的形成。Th17细胞是CD4+，T淋巴细胞亚组中的另一员，可通过分泌白介素17A（1L-17A）协同TNF-α，促进脑内胶质细胞表达趋化因子，使中性粒细胞浸润增多，特异性阻断1L-17A功能可减轻脑梗死体积改善神经功能缺损。双阴性T淋巴细胞（DNTs）近年来也受到