注：以下加粗字体为病人情况，未加粗字体为专家意见。
入院病史患者，男性，72岁，拟行双侧全膝关节置换术入院。术前，予头孢唑啉预防感染。术中，患者因失血输入了1个单位的浓缩红细胞。术后予利伐沙班预防深静脉血栓。术后第二天，患者出现发热，体温达38.3°C，并从躯干开始出现瘙痒性红斑，并在24小时内向四肢蔓延。
术后发热是一个常见的问题，常见原因包括感染、静脉血栓、误吸及药物热。这个病例中，皮疹可以用感染、过敏或炎症反应来解释。患者至少使用了两种药物（术前、术后），应仔细排查用药情况，如情况允许应予以停用。输血也可导致皮疹和发热，尽管更有可能表现为风团或紫癜样皮疹。嗜中性皮肤病，比如急性发热性嗜中性皮病（sweet综合征），也可导致发热、皮疹，不过这些都是排他性诊断。
否认寒战、咳嗽、胸痛、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、排尿困难、腰痛等。术后第三天，停用了利伐沙班和头孢唑啉，经验性给予了万古霉素和左氧氟沙星治疗。静脉药物输注几小时后，患者发生了低血压，转入ICU继续治疗。
考虑患者术后皮肤屏障破坏，并且没有其他明显的感染源，应将切口皮肤的局部感染及假体感染作为鉴别诊断。病原菌引起的感染或过敏反应均可导致全身性皮疹。皮疹可由产毒细菌感染引起，比如葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、由葡萄球菌或链球菌介导的中毒性休克综合征。此时，患者的低血压应考虑脓毒症，及时予以液体复苏，及覆盖葡萄球菌和链球菌的广谱抗生素。
如果患者的皮疹为非感染性，应考虑药物超敏综合征(DRESS)。但DRESS通常在接触了问题药物的数周后发生，而不是几天。其他可导致严重的、系统性的无菌性皮肤病包括Stevens–Johnson综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解(TEN)以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEPD）。SJS、TEN通常数周内发出来，AGEPD则在接触问题药物后起病较快。
既往史及个人史患者有高血压、高血脂、糖尿病以及双膝骨关节炎史。常用药物包括阿斯匹林、阿托伐他汀、氨氯地平、缬沙坦及二甲双胍，均为较早以前开始服用的。否认药物过敏史。患者生于印度，15年前移民美国。职业为收银员。否认饮酒、吸烟、药物成瘾史。否认白血病、淋巴瘤、炎症性肠病、银屑病和炎性关节炎的家族史。
糖尿病增加了患者软组织感染的风险。患者无肿瘤史提示播散性的sweet综合征（sweet综合征也可以是特发性的、发生在没有肿瘤，比如炎症性肠病的患者身上）。二甲双胍可导致麻疹样皮疹，但是患者已经用药一段时间，并且没有发生副作用。一些螺旋体感染可导致发热、淋巴细胞浸润。结核病也可有继发性的皮肤反应，称为结核疹（比如硬节性红斑），类似于结节性红斑。尽管患者否认近期去过结核流行区域，结核菌素试验将有助于病因的判断。
体格检查体温38.4°C，心率96次/分，血压/55mmHg,呼吸14次/分，未吸氧时氧饱和度99%。嗜睡。无面部水肿，有双侧对称性结膜红斑。口腔检查无阳性发现。无明显颈部淋巴结肿大。双肺呼吸音清，心脏未闻及明显杂音。腹平软，肠鸣音正常。无肝脾肿大。皮肤检查示面部、躯干、背部、大腿以及腹股沟的麻疹样水肿性红斑。颌下、颈部、腋窝和上背部多发粟粒样的非滤泡性脓疱（图1A）。双侧前臂有散在的紫色斑疹，部分伴靶形损害（图1B）。前臂弯曲处浅表糜烂，尼氏征阴性（摩擦或按压正常皮肤时无角质层剥脱）。双膝切口有明显的水肿和红斑，无波动感和流脓。切口周围没有明显的丘疹或脓疱。
图1皮肤情况
患者皮肤摩擦区域出现多发细小的、非滤泡性的脓疱（图1A），前臂有紫色斑疹，部分伴靶形损害（图1B）。
皮疹的脓样表现，尤其是面部和摩擦区域，缩小了鉴别诊断的范围。大疱性脓疱病可由金葡菌和链球菌的局部感染和毒素释放导致，多见于婴儿、儿童或肾衰竭的成人患者。病灶能扩大形成小泡和大疱，但很少形成脓疱。病灶培养通常能发现致病菌。如全身释放毒素，则导致弥漫性脓疱样脓毒性休克。脓疱型银屑病可有类似表现，但是本例病人病情严重、缺乏银屑病的其它临床表现、无个人史或家族史，因此这个诊断的可能性较小。考虑到脓疱性质的皮疹，AGEPD更有可能。药物常可诱发此病，病人所用的头孢菌素类抗生素可导致皮疹的发生。发热很常见，在一些病例中患者由于血管舒张和非显性的液体丢失出现低血压。
该患者仍需考虑白塞病，但其没有该病最常见的口腔溃疡，此外，白塞病患者的症状通常没有本例患者严重。白塞病的皮肤过敏反应（皮肤损伤后表现为丘疹或脓疱）也常见但不是人人都有。SJS和TEN也能导致患者前臂的紫色斑疹，但该患者没有SJS和TEN常见的全层脱皮症状。此外，尼氏征阴性也不支持该诊断。DRESS也仍有可能，但DRESS多有面部水肿，且伴有转氨酶、嗜酸性粒细胞常，故应查转氨酶水平和血常规。查明病因前，可继续经验性抗感染治疗。考虑到近期的手术史，应予血培养、尿培养，取一侧关节腔滑液行革兰染色和培养。
实验室检查
血常规：WBC15.7*10?9/L，其中分叶核89%，杆状核4%，淋巴细胞1%，单核细胞1%，嗜酸性粒细胞3%。Hb98g/L，Plt*10?9/L。
生化：Crμmol/l，血乳酸0.3mmol/l(正常为0.5-2.0mmol/l)，血钙1.7mmol/l(正常为2.2-2.7mmol/l)，血清白蛋白19g/L。AST34U/L,ALT25U/L（正常均为10-50U/L）。
ESR94mm/h，CRP3.2mg/l（正常10mg/l）。INR1.6，APTT46.9s（正常范围23.8-36.6s）。
大多数DRESS患者有嗜酸性粒细胞增多，常大于/m3。肌酐升高可能由于脱水或血管舒张。升高的炎症指标乃非特异性的，不能帮助鉴别感染和非感染性疾病。凝血功能异常应考虑DIC，但应伴有血小板减少。查FIB有助于证实这个诊断。患者白细胞伴杆状核升高，感染仍有可能。但是，AGEPD也可出现这些异常，仍需作为鉴别诊断。
进一步诊疗胸片示右下叶肺不张，进行了血尿培养后，为防止脓毒性休克，加用了克林霉素。右膝关节穿刺获得穿刺液，革兰染色阴性。肺动脉CTA未见肺栓塞征象，但有腋窝淋巴结肿大。腹部及盆腔CT仅见腹股沟淋巴结肿大。
克林霉素覆盖产毒素的葡萄球菌和链球菌，来抑制蛋白合成和毒素产生，常用于脓毒休克综合征。淋巴结肿大常见于药物超敏综合征（DRESS），但也见于急性泛发性发疹性脓疱病（AGEPD）。脓性皮疹及预防性的头孢菌素治疗使后者可能性更大。建议行皮肤活检。
咨询皮肤科后，患者行左腋皮肤针刺活检，示皮内脓疱形成，皮肤间质及血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的浸润（图2）。结合患者全身表现，考虑由预防性头孢菌素治疗引起的急性泛发性发疹性脓疱病（AGEPD）。
图2皮肤病理
低倍放大后显示海绵层水肿（箭头处）、皮内脓疱形成（括号处）以及皮肤间质及血管周围淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。
在皮肤活检、血、尿的培养阴性结果出来之前，患者仍应接受抗生素治疗。同时予以对症支持治疗。静脉内输液进行液体复苏，使用润肤剂等进行皮肤护理。
结局及预后患者通过液体复苏和皮肤护理逐渐恢复。血、尿、关节液培养阴性。因活检的革兰染色和培养均阴性，停用所有抗生素。予泼尼松40mgqd，5周内逐渐减量。患者的皮肤情况逐渐恢复，停泼尼松后未复发。
讨论皮肤的药物反应，比如AGEPD、DRESS、SJS、TEN，尽管少见，但可导致严重的临床表现和疾病。这些综合征有一些共性，而且有证据表明有些病人有重叠。这个病例的一些典型特征指向了最后的诊断——AGEPD。皮肤检查包括散在点状的非滤泡性红斑和水肿，暴露于致敏药物后，几小时或几天后会产生无菌性脓疱。脓疱通常起源于摩擦的区域，但能迅速蔓延到全身。去除诱因后，皮疹的密度在2周内达到高峰，后出现浅表脱屑。急性局限性发疹性脓疱病，作为一种病理相似但更局限的形式，也能发生。AGEPD还有其他的一些临床表现，比如发热，白细胞升高，淋巴肿大，转氨酶升高，低钙，轻度肾功能不全，还有烧灼感或瘙痒。
AGEPD中90%的病因是药物，比如抗生素、抗癫痫药以及抗高血压药。其它的病因包括病毒感染、接触水银和蜘蛛叮咬。确诊依靠活检，组织学特征包括角层下或表皮内海绵状脓疱、水肿、中性粒细胞或嗜酸性细胞浸润。
AGEPD病理生理学基础仍然不明，但是研究者在皮肤病灶的细胞中发现了以CD4+和CD8+T细胞为主的的浸润。在由药物引起的AGEPD中，这些T细胞是特异性的。
在大多数病例中，脓疱持续4-10天，然后持续几天脱屑。最主要的处理是去除诱发的药物，大多数病例可自行缓解。使用局部激素进行皮肤护理，有助于预防表皮感染，促进愈合。没有临床数据支持全身激素的使用，当病情严重时，可使用激素治疗。
这个病例告诉我们，严重皮疹患者的感染性和非感染性病因鉴别非常困难。排除感染前，应继续使用抗生素。此外，该病例强调了回顾用药和起病时间相互关系的重要性，有助于发现引起严重药物反应的诱因。最后早期皮肤活检对于诊断和指导治疗有重要意义。
病例原文：AWAday，APSaavedra，BDLevy，JLoscalzo.PreventionasPrecipitant.《NewEnglandJournalofMedicine》,,(5):-.
翻译及编辑：vivid_vitakid，蛋蛋
审阅：虞胜镭，陈力
专家审核：邵凌云
华山感染
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