直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移转化治疗病例
病例分享单位
医院胃肠肿瘤内科MDT团队
大连市结肠与直肠癌诊疗基地
病史及初诊情况患者，男，50岁。
主诉：间断便血1年，腹胀伴排便困难1周
现病史：患者于年5月因间断便血1年，腹胀伴排便困难1周为主诉就诊。
H：cm，W：64kg，S：1.73m2。身体质量指数（BMI）：20.9kg/m2；ECOG：0分。体检腹软，腹部无明显压痛，反跳痛，直肠指检距肛门7cm未及肿块，指套未见染血。肿标：CEA12.98ng/ml；CA19-92.12U/ml。血常规，肝肾功能均正常；心电图、肺功能、心脏彩超未发现明显异常。
胸部CT：未见转移。盆腔增强CT：直肠中上段肠壁不规则增厚，见突向腔内的软组织密度影，肠腔狭窄，邻近系膜有多个淋巴结肿大，短径大于8mm（T4aN2a）。腹部增强CT：肝左叶低密度影（径约10mm），不除外转移癌。肠镜：距肛门10cm可见环周隆起肿物，表面污秽、溃疡糜烂，质韧，触之易出血，肠腔狭窄，肠镜不能通过。活检病理：中分化腺癌。（肠镜图片可放大）
患者在等待腹部增强MRI期间低位肠梗阻症状加重，于.05.27行腹腔镜直肠癌根治术。术中探查肝脏未见结节。腹膜反折上约3.0cm的直肠肿物浸透脏层腹膜，并突入肠腔，直肠系膜内见多个肿大淋巴结。术后病理（医院病理号：）直肠溃疡型中分化腺癌，癌组织浸透脏层腹膜（pT4a），脉管见癌栓，侵犯神经。肠周淋巴结转移(4/20)，肠远、近切缘未见癌。免疫组化（ICH）：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+），符合pMMR。既往史、家族史无特殊。基线影像：.6.19肝脏MRI增强肝左右叶交界区见类圆形肿块，径约17mm，增强后边缘强化，考虑为肝转移瘤。肝门区见增大的淋巴结，短径约12mm，倾向肝门淋巴结转移。（基线影像图片可放大）初始诊断及术前治疗初步诊断：中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移cT4aN2aM1b，IVb期低位不全肠梗阻外科学评价：ECOG：0分；Child-PughA结直肠癌肝转移合并肝门淋巴结转移是手术禁忌证。初始不可切除（潜在可切除）：肝转移虽为约17mm的单发病灶，但紧邻门脉左支和左肝管，位置不好，且深在，合并肝门淋巴结转移（肝外转移）。直肠癌肝转移合并肝门淋巴结转移患者手术切除可生存获益。肿瘤学评价：原发灶左半；不存在出血、梗阻或穿孔。CRS=2；肝门淋巴结转移KRAS：Mt；NRAS、HRAS、BRAF：WtPIK3CA：Wt；UGT1A1*28：WtMSI：MSS型；pMMRHER2（-）第一次MDT及转化治疗治疗目标：NED左肝S4病灶与门静脉左支无明显分界，为缩小肿瘤范围，争取保留更多肝实质，采取转化治疗，争取R0切除肝转移灶，清扫肝门转移淋巴结，达到“无疾病证据”（NED），给患者带来远期生存机会。治疗策略：转化治疗，转化为可切除左半、KRAS突变、BRAF野生、pMMR/MSS型患者，建议采取两药联合贝伐珠单抗（BEV）方案，双周法，3个周期后评效，如转化治疗成功行手术治疗。.6.21（术后3周）始转化治疗。第1周期先予mFOLFOX6方案化疗，双周法；第2-3周期后续mFOLFOX6+BEV方案，双周法；转化治疗过程中出现2度白细胞减少，对症升白后血象恢复。.9.11转化治疗评效：肝S4转移灶PR；肝门区淋巴结转移SD。CEA0.ng/ml，CA.98U/ml。MRI普美显腹部增强+DWI：肝S4结节约7mm,DWI高信号较前减低,边缘轻度强化,肝门区淋巴结同前。（MRI图片可放大）第二次MDT及手术治疗该患转化成功，手术时机成熟。.9.18北肿肝胆外一科在全麻下行左肝部分切除+肝门淋巴结清扫+胆囊切除术。阻断第一肝门，劈开肝脏切除肝转移灶的考量：1.左肝S4转移灶深在且位置不好，手术难度大；2.如果采用手术+射频处理左肝S4转移灶可能损伤门脉左支横部和左肝管；3.分次阻断第一肝门，每次间隔时间5min，阻断时间10min，手术安全；4.可达到肝转移灶R0切除，尽可能多的保留肝实质和肝体积的目标；5.能彻底清扫组1肝门转移淋巴结。常规术中超声（IOUS）可避免遗漏DLM。病理报告（医院病理号：）1.（肝部分S4）：中分化腺癌，结合病史和免疫组化结果，符合肠癌肝转移。肿瘤直径约6mm大部分肿瘤细胞坏死（坏死率约为80%），符合治疗后改变。肝切缘未见癌；未见明确脉管癌栓和神经侵犯。2.门静脉旁淋巴结未见癌转移（0/7）。免疫组化结果：EGFR(+)，HER2(0)，ki67(90%+)，CDX2(+)，viIIin(+)，CK7(-)，CK20(+)；MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，符合pMMR。3.慢性胆囊炎，胆囊断端未见炎变；胆囊周淋巴结内未见癌转移（0/1）。.10.18术后1个月辅助治疗前腹部MRI：肝S4部分切除术后改变。增强扫描未见异常强化结节征象；肝内血管未见充盈缺损征象，胆管未见扩张。（MRI图片可放大）第三次MDT及辅助治疗
.10.16MDT
患者肝转移灶虽R0切除和肝门淋巴结清扫，但术前存在高危复发因素术后应选择辅助治疗。
围手术期化疗（含两药化疗方案+BEV）时间不超过6个月。
.10.21始行辅助治疗：患者术后第1周期辅助化疗：mFOLFOX6方案，双周法。
第2～9周期继续行原方案辅助治疗：mFOLFOX6+BEV，双周法。辅助治疗过程中出现2度白细胞减少，对症升白后血象恢复。
术后复查、随访及监测患者已完成全部12周期围手术期治疗，手术前后的化疗时间为5.6个月。.3.18在行直肠癌根切术后9月余；左肝部分切除+肝门淋巴结清扫+胆囊切除术6个月复查，CEA0.59ng/ml。腹部MRI：肝S4部分切除术后改变。增强扫描残余肝组织内未见复发征象，肝门1区未见增大的淋巴结。胸部及盆腔CT未见异常。评价结果：NED。（腹部MRI、治疗过程中CEA变化图片可放大）治疗总结本例患者是中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移，潜在可切除（左肝S4病灶紧邻门脉左支和左肝管，与门静脉左支和左肝管无明显分界），合并肝门淋巴结转移，是转化治疗追求NED的合适患者。因中高位直肠癌并发低位不全肠梗阻，先行直肠癌原发灶手术治疗，而后行肝内和肝外转移灶治疗。治疗策略是转化治疗；治疗目标是NED。在整体治疗中，有如下几点体会：
1.中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移应如何选择手术顺序
对于中高位直肠癌确诊时合并无法达到NED的潜在可切除肝转移和肝外转移患者，究竟是同期切除原发灶和肝转移灶及肝外转移灶，还是分期切除？经典的方案是原发灶优先的分期治疗，即先切除原发灶，再全身化疗，然后再切除肝转移灶。因为同期切除肝转移灶和肝外转移灶可能带来的并发症会影响后续治疗；另一方面，如果转移灶不能达到R0治疗，将给后续的肝转移灶局部治疗增加困难。
分期切除的患者应该原发灶优先，还是转移灶优先？对于中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移的患者，原发灶有症状，如存在严重肠梗阻、出血、肠穿孔等情况时，应优先切除直肠癌原发灶，尽量通过腹腔镜辅助切除。需急诊手术的患者由于缺少全面的术前检查资料和较高的感染发生机会，不建议同期切除直肠癌原发灶和肝转移灶及肝门淋巴结转移清扫。对于没有合并结直肠相关并发症的患者，原发灶优先方案也有利于减少原发灶进展导致的严重肠梗阻、出血、肠穿孔等风险，以及对整体治疗计划的影响，特别是对计划采用贝伐珠单抗治疗的患者。如果原发灶位于结肠，无肠梗阻、出血、肠穿孔等症状，且肝脏手术也不复杂，则是同期切除的最佳指征。
本例患者是中高位直肠癌同时性肝转移合并肝门淋巴结转移，潜在可切除的肝转移灶位于肝左右叶交界区深部（左肝S4病灶紧邻门脉左支和左肝管，与门静脉左支和左肝管无明显分界），合并肝门淋巴结转移，并发生低位不全肠梗阻，预计肝脏手术和肝门淋巴结清扫术复杂性极高。因此，我们选择直肠癌原发灶优先的分期切除，再进行转化治疗，治疗后6周进行腹部MRI增强扫描并依据RECIST标准予以评估，在肝转移灶转化为可切除或有望达到NED时，进行根治性手术治疗更为合理，达到了原发灶和肝转移灶及肝门淋巴结转移R0切除，即达到了NED目标。
2.潜在可切除CRLM患者转化治疗应首选化疗联合靶向治疗方案
对于局限于肝和（或）肺的转移、肝门淋巴结或腹腔淋巴结转移，只要不是广泛转移，均应属于结直肠癌肝转移（CRLM）潜在可切除患者。CRLM由于转移瘤与肝脏重要结构（血管）关系密切导致切除后不能获得满意切缘，或者转移瘤切除后不能保留足够的残余肝体积是真正意义上的潜在可切除，适合采用强化疗方案或化疗联合靶向治疗方案，
使转移瘤退缩以争取手术切除的机会。本例同时性肝转移合并肝门淋巴结转移患者，肝转移灶位于肝左右叶交界区深部（左肝S4病灶紧邻门脉左支和左肝管，与门静脉左支和左肝管无明显分界），合并肝门淋巴结转移，可定义为潜在可切除。在选择转化治疗方案时，需要考虑的因素包括：肿瘤特点（大小、数目、深浅、与血管关系、肝外转移）、肿瘤负荷（CRS评分）、基因状态、原发灶部位、方案的有效性、方案的不良反应。患者为左半、KRAS突变型、BRAF野生型，肝转移灶17mm位于肝左右叶交界区深部（左肝S4病灶紧邻门脉左支和左肝管，与门静脉左支和左肝管无明显分界），合并肝门淋巴结转移，CRS=2，适合采用两药化疗方案联合贝伐珠单抗转化治疗，并在后续治疗中显现出了良好的疗效，初始3周期评效PR，转化为可切除。
3.合理选择转移灶局部治疗方法，合理安排术后辅助治疗
在全麻下行左肝部分切除+肝门淋巴结清扫+胆囊切除术时，阻断第一肝门，劈开肝脏切除肝转移灶的考量主要有以下几点：（1）左肝S4转移灶深在且位置不好，紧邻门脉左支横部和左肝管；（2）如果采用手术+射频处理左肝S4转移灶可能损伤门脉左支横部和左肝管；（3）分次阻断第一肝门，每次间隔时间5min，阻断时间10min，手术安全；（4）可达到肝转移灶R0切除，尽可能多的保留肝实质和肝体积的目标；（5）能彻底清扫组1肝门转移淋巴结。另外，常规术中超声（IOUS）可避免遗漏DLM。
术后病理示：肝转移瘤直径约6mm大部分肿瘤细胞坏死（坏死率约为80%），符合治疗后改变。肝切缘未见癌；未见明确脉管癌栓和神经侵犯。门静脉旁淋巴结未见癌转移（0/7）。
对于潜在可切除CRLM患者转化治疗成功术后辅助治疗，应首选转化治疗有效的方案。本例患者手术前后两药化疗方案联合贝伐珠单抗治疗总周期数：2周方案，12周期，时间为5.6个月。在行直肠癌根切术后9月余，左肝部分切除+肝门淋巴结清扫+胆囊切除术6个月时复查结果评价为NED。
资料提供和撰稿:
医院胃肠肿瘤内科、大连市结肠与直肠癌诊疗基地赵长林
医院肝胆外一科刘伟
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