背景：跳跃性转移是非小细胞肺癌患者公认的预后的影响因素。关于食道癌的这种淋巴扩散方式，我们知之甚少。本研究的目的是评估食管癌患者的淋巴结跳跃转移及其临床意义。
方法：根据日本食管癌淋巴结分类，对例食管癌和PN1状态患者(腺癌67例，鳞癌61例)切除的淋巴结进行标测。跳跃性转移被定义为的N1淋巴结无肿瘤，而N2至N4淋巴结有转移。
结果：例患者中有26例(20%)出现跳跃性转移。早期肿瘤的跳跃性转移率较高(T1、T2和T3肿瘤分别为39%，23%，14%；p=0.)，食道中上三分之一的肿瘤（上中三分之一和下三分之一的肿瘤分别为37％，15％；p=0.）。跳跃式转移患者的5年生存率明显高于持续转移患者(53%比15%；p0.)。多因素分析显示跳跃性转移是一个独立的预后因素。
结论：跳跃转移是食管癌常见的淋巴扩散形式，与良好的预后相关。
一、引言
食管癌是世界范围内因癌症的死亡的主要原因之一，其发病率呈上升趋势，特别是食管远端腺癌和贲门腺癌。纵隔淋巴结转移即使在早期癌症中也很常见。因为淋巴管位于粘膜下层。因此，T1b肿瘤的淋巴结转移率高达35%，T3肿瘤的淋巴结转移率约为80%。来自食管近1/3的淋巴管引流至颈深淋巴结，来自食管中1/3的淋巴管引流至上纵隔和后纵隔淋巴结。来自食管远端三分之一的淋巴管沿着胃左动脉到达胃和腹腔淋巴结。这三个引流区域之间有很大的联系，主要是由于都来自腮源间质和体间充质的淋巴通路的双重胚胎学起源。因此，在17%的胃食管交界处肿瘤和23%的远端肿瘤中发现了颈淋巴结的转移。远处淋巴结转移(上1/3癌的腹部淋巴结和下1/3癌的颈部淋巴结)可能发生在高达37%到40%的患者中。然而，根治性食管手术加经胸整块食管切除和纵隔淋巴结清扫的治疗效果仍然存在争议。最近，一些作者赞成食管癌前哨淋巴结清扫的概念。然而，几项研究表明根治性淋巴结切除术对患者存活率有影响。远处淋巴结转移而区域淋巴结无肿瘤浸润称为跳跃转移。我们和其他的研究已经表明，非小细胞肺癌(NSCLC)和跳跃转移的患者比区域淋巴结持续浸润的患者预后更好。食管癌跳跃转移的发生率和预后价值尚未得到评估。因此，本研究的目的是评估食管癌患者的淋巴结跳跃转移及其临床意义。
二、病例与方法
（一）患者和外科手术
从年5月至年12月，本回顾性研究纳入了例经胸食管癌全切除根治术的食管癌患者。所有患者均未进行新辅助化疗。该研究得到科隆大学伦理委员会的批准。由于我们的研究具有回顾性，只有个别患者的同意是不合适的。患者特征显示在表1中，包括第一年每3个月一次，第二年每6个月一次，两年后每12个月在门诊进行一次随访。随访中无一例患者死亡。
如前所述，患者进行标准化经胸整体食管切除术和根治性双区淋巴结清扫术。简而言之，在剖腹手术后，所有患者都进行了二区淋巴结切除术，包括沿胃左动脉(第7组)、肝总动脉(第8组)、腹腔干(第9组)和脾动脉(第11组)的淋巴结清扫。腹部淋巴结根据日本胃癌协会制定的标准分类（图1）。随后，我们通过第五肋间进行了前外侧开胸手术，随后进行了食道的整体切除。上纵隔淋巴结清扫包括右侧气管旁淋巴结，如果肿瘤位于气管分叉处或以上，则部分切除右侧和左侧喉返神经链。分别切除气管分叉处的淋巴结(皮下组)。纵隔淋巴结分为三组：根据日本食管淋巴结分类系统可分为，下纵隔淋巴结、气管分叉处淋巴结(隆凸、左和右支气管淋巴结)和上纵隔淋巴结(气管旁淋巴结和返神经淋巴结)。通过胃管（n=；97%）或者结肠间置（n=5；3%）来进行食管重建，同时进行左颈（n=5；3%）或高位胸内（n=，97%）吻合。
（二）病理学和淋巴结分类
所有淋巴结以及原发肿瘤的代表性切片都用5%甲醛固定并包埋在石蜡中。淋巴结平行切开6个平面后，常规行苏木精-伊红染色和高碘酸-席夫染色，以组织学诊断淋巴结是否转移。记录所有淋巴结的数目和位置。根据UICC-TNM指南对组织病理学结果进行分类。此外，所有切除的淋巴结都根据日本食道疾病协会的日本分期系统进行了测绘。跳跃性转移被定义为N2经N4淋巴结转移性浸润，而没有N1淋巴结的浸润。
（三）统计分析
使用卡方分析评估临床病理变量之间的相关性。如有必要，可应用Fisher’s精确检验来进行检验。为了检测是否存在显著性差异，我们使用了一个非参数检验。连续变量的分布用中位数和范围来描述。Kaplan-Meier图用于描述重要临床变量的生存分布。对数秩检验用于评估生存差异。对数秩检验用于评估生存差异。显著性水平被设置为小于0.05的概率值。除非另有说明，概率值是针对双侧测试给出的。多变量生存分析采用Cox回归分析，反向剔除不重要的变量。
所有的统计测试都是使用SPSS第17版Windows软件包(SPSS公司，芝加哥，伊利诺伊州)进行的。
三、结果
例食管癌患者中有例(52%)出现淋巴结转移。其中，26名患者(20%)出现跳跃性转移。跳跃转移率不受组织学类型的影响。早期癌症(pT1)跳跃转移的发生率高于晚期癌症。位于食管近端或中部的肿瘤患者与位于远端三分之一的肿瘤患者相比跳跃转移率增加(37%对15%；p=0.；表2)。跳跃性转移患者切除的淋巴结数目几乎相等(31；范围，11-65)，连续淋巴结转移(30；范围，8–64)，在pN0患者中(29;范围，3–67)。然而，与无跳跃性转移的患者相比，有跳跃性转移的患者的浸润淋巴结数量明显较少(浸润淋巴结与切除淋巴结的比率:PN1-跳跃(+)，0.对PN1-跳跃(-)，0.；p=0.)。
跳跃转移的存在对生存率有积极影响。跳跃转移患者的5年生存率为53%，而连续转移患者的5年生存率为15%。(p=0.；表1，图2)。PN0组5年生存率为70%，与PN1-skip(+)患者的差异性无统计学意义(p=0.；图2）。由于pN1-跳跃的浸润淋巴结数明显减少(p0.01)。)患者，我们还分析了仅有一个淋巴结转移的患者的生存率。仅有一个淋巴结转移的跳跃(+)患者预后明显优于PN1-跳跃(-)的患者(5年生存率，62%对45%；p=0.)。与pN0患者相比，只有一个淋巴结转移的跳跃(+)患者预后没有显著差异。(62%对70%；p=0.；图3)。多因素分析显示跳跃转移、淋巴结比率、PT状态和M状态是影响生存的独立因素(表3)。
四、评论
在非小细胞肺癌和结直肠癌中，跳跃性转移是一种众所周知的转移扩散到局部淋巴结的形式。只有少数研究表明其与食管癌相关。我们的研究表明，跳跃转移的存在与食管癌患者的良好预后相关。多位作者也证明了跳跃性转移对非小细胞肺癌和结直肠癌预后的积极影响，但迄今为止还没有关于食管癌的报道。相比之下，Hosch和他的同事发现食管癌有较高的跳跃性转移率(35.5%)，并且对患者的生存率没有影响。这可以通过前者和我们研究中使用的不同淋巴结分类系统来进行解释。我们使用了日本食管疾病学会的日本分期系统，其将淋巴结转移的位置分为与食管原发病灶相关的四类(N1至N4)。因此，根据肿瘤的位置对局部淋巴结进行精确分期是可能的。国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症分类联合委员会(AJCC)确定的TNM分类仅定义了一种区域淋巴结转移，而远处淋巴结转移被归类为pM1，不能与内脏转移区分开。在我们看来，日本的区域淋巴结分类包括四类，可以对跳跃性转移进行更复杂的评估。我们的研究显示食管癌跳跃性转移具有良好的预后效果。
由于缺乏标准化的淋巴结分期系统，很难对现有的几项研究进行比较。然而，跳跃式转移的存在可能是由于组织病理学检查效率低下，遗漏了N1淋巴结的小转移。淋巴结微转移的临床意义已经在食管癌的几个报告中显示，并且淋巴结微转移癌细胞的恶性潜能最近被证实。食管癌和跳跃性转移患者的N1淋巴结是否存在微转移，目前尚未进行研究。食管癌和跳跃性转移患者的N1淋巴结是否存在微转移，目前尚未进行研究。
在我们的研究中，与持续转移的患者相比，跳跃转移的患者的浸润淋巴结与切除淋巴结的比率明显较低。因为淋巴结比率是几项研究中的独立预后因素。人们可以推测，对跳跃（+）组存活的积极影响组是由有利的淋巴结比率引起的。当仅考虑具有单一淋巴结转移的患者时（图3），相反，跳跃(+)患者的预后仍明显好于跳跃(-)患者。跳跃（+）组淋巴结转移的发生率较低，这也可能暗示涉及肿瘤生物学的因素对于跳跃转移的发展可能很重要。特别是转移性肿瘤细胞的增殖潜力。尤其是由粘附分子和生长因子介导的转移性肿瘤细胞的增殖潜能可能有助于跳跃转移性病变的发展。我们先前已经证实，与具有连续淋巴结转移的肿瘤相比，具有跳跃转移的NSCLC原发性肿瘤中抗凋亡基因bcl-2的表达增加。到目前为止，尚无针对食道癌的类似研究。Riquet及其同事也报告了NSCLC淋巴管的存在，它们直接排入纵隔并绕过N1淋巴结。他们推断出有pN2-跳跃转移（+）的患者是pN1阶段的一个亚组。食管淋巴引流由丰富的淋巴管组成，形成致密的粘膜下丛。淋巴丛中的淋巴流向是纵向的，在食道的上2/3处流经头部，在下1/3处流经尾部。因为该淋巴系统不是节段性的，所以在穿过肌肉层并进入区域淋巴结之前，淋巴可以在丛中行进很长的距离。因此，淋巴流可以绕过位于原发肿瘤附近的区域淋巴结，而转移可以进入更远的淋巴结。这一理论也得到以下事实的支持:在我们的研究中，跳跃性转移在肿瘤早期比晚期更常见。跳跃式转移似乎是淋巴转移的早期形式，而不同于更进展的肿瘤分期，在进展期肿瘤中转移已经通过所有可能的淋巴管进行扩散。我们的研究揭示了pN1-跳跃性转移作为pN1-食管癌患者的一个亚组。根据肿瘤的位置进行充分的淋巴结清扫，并切除腹部和纵隔淋巴结，对于发现这种转移形式的患者至关重要。
受邀评论
美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册第7版中概述了目前用于食道癌的分期系统，其中包括一些与Prenzel及其同事的报告相关的变化。最值得注意的是，这包括改变“N”状态的分类方案，以说明淋巴结转移数目的预后重要性。这反映了一个最近的趋势，食管癌的分期系统也进行了改进，在分期分组中增加了几个非解剖学因素。这些变化是全球食道癌协作组织(WECC)努力的直接结果，该组织于年应AJCC的请求成立，负责汇集最佳可用数据集，以提供支持分期系统变化的高水平证据。
随着我们对这种疾病的生物学有了进一步的了解，未来对食管癌分期系统的修订无疑将包括更多的非解剖学因素。普伦采尔和他的同事发表的文章可能是朝着这个方向迈出的一步。在他们的报告中，在远离原发肿瘤的淋巴结中发生转移，而不涉及靠近原发部位的淋巴结(所谓的“跳跃转移”)已被证明与更有利的预后相关。如果在未来的研究中得到证实，跳跃性转移的现象有一天可能会被添加到食管癌的分期系统中。要做到这一点，涉及大量患者的研究需要进行多变量分析，包括所有已知的影响生存率的因素。
美国癌症联合委员会(AJCC)癌症分期手册第7版中增加的非解剖因素包括细胞类型、肿瘤位置和组织学分级。这些变量没有包括在普伦采尔及其同事进行的多变量分析中。为了准确评估跳跃性转移是否是存活的独立预测因素，必须包括这些重要的预后因素。令人担忧的是，当人们考虑到他们自己的数据表明跳跃性转移的频率基于肿瘤位置和潜在的细胞类型而显著不同时(如果研究了更多的患者)。未评估肿瘤等级。跳跃性转移的存在是否可能只是作为这些重要预后因素的“替代”标记，而这些因素并没有包括在他们的模型中？
未来的研究还应该更好地调整淋巴结转移数量对生存率的影响。在新的分期系统中，已经用四组患者取代了以前的淋巴结转移(存在或不存在)的二分分类系统，WECC分析显示这四组患者具有不同的生存概率(0，1至2，3至6，和=7淋巴结侵犯)。作者试图在他们的分析中说明淋巴结受累程度的这种影响，使用基于由3组定义的淋巴结比率(LNR)的分类方案(0，0.01-0.20，和=0.2)。这种方法有问题。首先，考虑到在他们的研究中有将近一半的患者患有N0疾病，这是一组有跳跃性转移的患者。
表1.例食管癌患者特征及单因素生存分析
表2.例食管癌淋巴结转移患者跳跃性转移的发生率
表3.例食管癌患者多因素生存分析
图1基于肿瘤的位置的日本食管癌淋巴结分类系统(A,上三分之一；B，中间三分之一；和C，食管的下三分之一)。(L=左；mid=中间；pre=前；R=右。Rec=返；tb=气管支气管；Up=上层。)(经许可，改编自《食道癌临床和病理研究指南》，第9版[18]。）
图2伴有pN0,pN1-跳跃(+),pN1-跳跃(-)患者的生存情况
图3。pN0状态患者的存活率与伴有多发性和单个淋巴结转移的pN1-跳跃(+)和pN1-跳跃(-)患者的对比
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