前哨淋巴结活检vs淋巴结切除术对中、高级别子宫内膜癌分期的评估
CusimanoMC,VicusD,PulmanK,etal.AssessmentofSentinelLymphNodeBiopsyvsLymphadenectomyforIntermediate-andHigh-GradeEndometrialCancerStaging.JAMASurg.Nov11:e.doi:10./jamasurg...
重要性：前哨淋巴结活检（SLNB）是否可以取代淋巴结切除术对高级别EC患者的手术分期的重要性尚不明确。
目标：探讨吲哚菁绿对中、高级别EC患者前哨淋巴结活检的诊断准确性、表现特点及不良事件。
设计、设置和参与者：在这项前瞻性、多中心队列研究(前哨淋巴结活检vs淋巴结切除对中、高级别EC分期[SENTOR]研究)中，时间设置为年7月1日至年6月30日，在预先设定的准确性标准下，我们提前结束了研究。本研究纳入了加拿大安大略省多伦多3个指定癌症中心计划行腹腔镜或机器人下分期手术的临床I期中分化子宫内膜样或高级别EC患者。
暴露:所有患者均行SLNB后行淋巴结切除术作为标准治疗。中分化子宫内膜样EC患者行盆腔淋巴结切除术（PLND），高级别EC患者行盆腔淋巴结切除术加腹主动脉旁淋巴结切除术（PALND）。
主要结局和指标：主要结局为SLNB测算方法的敏感性，次要结局为诊断准确性、前哨淋巴结检出率和不良事件。
结果：该研究纳入了例患者（中位年龄：65.5岁;范围：40-86岁；BMI中位数：27.5;范围：17.6-49.3)，其中包括例高级别EC。所有患者均行SLNB和PLND,例(80%)高级别EC患者同时行PALND。前哨淋巴结检出率分别为97.4%(95%CI,93.6%-99.3%)、87.5%（单侧盆腔）(95%CI,83.3%-91.0%)和77.6%(双侧盆腔)（95%CI,70.2%-83.8%）。在27例(17%)有淋巴结转移的患者中，有26例经SLNB算法正确识别，敏感性为96%(95%CI,81%-%)，假阴性率为4%(95%CI,0%-19%)，阴性预测值为99%(95%CI,96%-%)。只有1例患者(0.6%)被SLNB算法误判。27例淋巴结阳性肿瘤患者中，有7例(26%)在传统PLND边界之外或需要免疫组化诊断。
结论和意义：在这项前瞻性队列研究中，SLNB对淋巴结转移风险增加的高级别EC患者具有可接受的诊断准确性，与淋巴结切除术相比，提高了淋巴结阳性病例的检出。结果提示SLNB是EC分期手术的可行选择。
本文要点提示：
问题：与淋巴结切除术相比，SLNB对中、高级别子宫内膜癌妇女的诊断准确性如何?
发现：在这项涉及例子宫内膜癌患者(例为高级别亚型)的队列研究中，SLNB对淋巴结转移检测的敏感性为96%，阴性预测值为99%。26%的淋巴结阳性患者在淋巴结切除术边界外或需要免疫组化诊断。
意义：在本研究中，SLNB对有淋巴结转移风险的高级别子宫内膜癌患者的诊断准确性和预测能力与淋巴结切除术相似。
已发生周围淋巴结转移的EC患者预后不良，需接受辅助治疗。盆腔淋巴结切除术(PLND)和腹主动脉旁淋巴结切除术(PALND)通常可以发现淋巴结转移，但2项随机临床试验表明，缺乏辅助治疗的淋巴结切除术并不能提高EC患者的生存率。
因此，前哨淋巴结活检(SLNB)，或仅切除第一个接受肿瘤淋巴引流的淋巴结，已被建议作为一种侵入性较小的淋巴结评估策略。理论上，SLNB应反映整个淋巴结区域的状态，并提供必要的病理信息，以指导辅助治疗的决策，同时避免术中损伤、慢性淋巴水肿和其他并发症的风险。
虽然SLNB在低级别EC中获得了认可，但它在高级别EC中的作用仍不确定。高级别组织学亚型只占前哨淋巴结与子宫内膜癌(SENTI-ENDO)试验患者的13%，机器人荧光成像检测前哨淋巴结(FIRES)试验患者的28%，盆腔前哨淋巴结检测高危子宫内膜癌(SHREC)试验患者的49%。已发表的评估SLNB的研究中，大多数是回顾性、单中心研究，未进行PALND，或使用锝Tc99m或亚甲蓝，而不是更现代的示踪剂。
需要进一步的SLNB加淋巴结切除为参考标准的临床试验指导EC临床实践。因此我们前瞻性地使用吲哚菁绿(ICG)评估SLNB的性能特征，特别是在临床I期中高级组织学亚型EC患者中。我们假设SLNB能以可接受的敏感性鉴别淋巴结转移患者。
方法
我们在加拿大安大略省多伦多市的3个指定癌症中心进行了中、高级别子宫内膜癌前哨淋巴结活检vs淋巴结切除术分期的前瞻性、多中心队列研究。省指南要求中、高级别子宫内膜癌的妇女需转到这些中心进行手术。Margaret公主癌症中心、Sunnybrook健康科学中心和Trillium健康科学中心的研究伦理委员会批准了这项研究，并获得了受试者的书面知情同意。本研究遵循诊断准确性报告(STARD)标准。
招募始于年7月1日,在预定的精度标准下，我们提前停止于年6月30日(Figure1)。我们纳入临床I期中分化子宫内膜样或高级别EC(低分化子宫内膜样、浆液性癌肉瘤,透明细胞,未分化或肉瘤和混合高级别)并计划行腹腔镜或机器人分期手术的连续性子宫内内膜癌患者（年龄≥18岁）。在第一次手术会诊时接触可能符合条件的患者并取得书面知情同意，如果在术前检查或首次术中探查(前哨淋巴结活检之前)中记录了相关信息，则将其排除在外。我们排除了(1)1级子宫内膜样癌、复发性或可疑晚期EC患者;(2)既往接受腹膜后手术或腹盆腔放疗的患者;(3)需进行新辅助治疗的患者;(4)有手术或麻醉风险而不行淋巴结切除术的患者;(5)怀孕的患者;(6)对碘过敏的患者。由于中分化子宫内膜样癌患者的淋巴结转移率较低，我们于年12月修订了研究草案只纳入高级别EC患者。
手术方式
手术是由14位经过专业培训的妇科肿瘤医生完成的，他们参加了由主要研究者(S.E.F)领导的正式的同行指导计划和SLNB技术的验证研究。5位(36%)具有10年以上科研经验，5位(36%)具有5-10年经验，4位(28%)具有1-5年经验。
在麻醉诱导过程中，1瓶25毫克的吲哚氰绿(AkornInc)混合于10毫升无菌水(2.5毫克/毫升)中，吸入穿刺针中。分别在子宫颈3点和9点位置的1-2mm深度和10mm深度注射0.5ml吲哚氰绿（总剂量为2mL）。在SLNB前，腹腔镜探查以确认淋巴结切除术的可行性，并记录最终排除原因(如腹膜内转移)。
然后患者接受SLNB的标准程序。第一步，评估两侧盆腔的前哨淋巴结是否着色。打开腰大肌处腹膜后间隙，仔细探查直肠旁和膀胱旁间隙以保留传入淋巴通道，并使用Pinpoint内镜荧光成像系统识别前哨淋巴结。有绿色淋巴液传入的所有绿色和非绿色淋巴结均视为前哨淋巴结。第二步，从标记的半侧盆腔淋巴结中清除前哨淋巴结，术者在标准化的术中数据收集表格上记录其位置。最后一步，在未标记的半侧盆腔行特定的淋巴结切除术，即对中分化子宫内膜样癌患者仅行用PLND（含髂内、髂外和闭孔淋巴结），或对高级别EC患者行PLND及PALND（主动脉分叉至肠系膜下动脉淋巴结）。
然后患者接受标准的淋巴结切除术;中分化子宫内膜样EC行PLND，高级别EC行PLND及PALND(边界如上)。中分化子宫内膜样EC患者仅在前哨淋巴结定位于腹主动脉旁区域或术者认为必要时才行PALND。SLNB程序完成后，患者接受全子宫切除、双侧附件切除和大网膜活检术。
病理过程
所有中心均采用标准化的前哨淋巴结超分期程序，用垂直于长轴的2mm间隔切开淋巴结。第一个切片立即作冷冻切片处理;这一过程仅用于研究目的，并不影响手术方案或决策，此处不再讨论。然后将前哨淋巴结固定在福尔马林中，并包埋在石蜡中。50微米厚度切取石蜡切片2张，苏木精-伊红染色；在第1次切片后直接进行第3次切片，通过免疫组织化学对泛细胞角蛋白AE1/AE3进行评估(Dako)。平行于长轴将非前哨淋巴结一分为二，苏木精-伊红染色。病理学家在评估非前哨淋巴结之前就已获知前哨淋巴结状况。淋巴结转移分为(1)孤立肿瘤细胞(ITCs)(最大尺寸≤0.2毫米的单细胞或细胞簇)；(2)微转移(肿瘤浸润0.2-2毫米)；(3)广泛转移(肿瘤浸润2毫米)。发现ITCs者视为淋巴结阳性。所有标本都由妇科病理学家判读（M.R.，B.A.C，J.M，G.T.）。
不良事件
术中不良事件定义为皮肤切开至缝合之间发生的损伤或不良事件，根据发生时间和受影响的器官系统进行分类。术后不良事件定义为术后30天内发生的任何偏离正常手术过程的事件，根据Clavien-Dindo手术分级系统进行分类。
结局
主要终点是SLNB算法检测转移性病变的灵敏度。敏感性定义为SLNB算法识别的淋巴结阳性患者的比例(即被标记的半侧盆腔前哨淋巴结标本中的阳性淋巴结，或未被标记的半侧盆腔淋巴结切除标本中的阳性淋巴结)。因其在临床上与个体患者和是否给予辅助治疗的决策最相关。我们还采用假阴性率(FRN)，定义为未被SLNB算法识别的淋巴结阳性患者的比例，以及阴性预测值(NPV)，定义为根据SLNB算法认为淋巴结阴性的患者中淋巴结真阴患者的比例。
次要终点是对前哨淋巴结标本诊断的准确性。敏感性定义为由前哨淋巴结识别的淋巴结阳性半侧盆腔的比例，FNR定义为前哨淋巴结阴性的淋巴结阳性半侧盆腔的比例，NPV被定义为前哨淋巴结阴性的半侧盆腔中淋巴结真阴的比例。其他次要终点是特异患者检出率，定义为前哨淋巴结标记的患者比例；侧特异性检出率，定义为前哨淋巴结所标记的半侧盆腔的比例；双侧检出率，定义为前哨淋巴结双侧标记的患者比例。
数据分析
所有入组患者都纳入SLNB算法诊断准确性分析（主要终点）和检测率（次要终点）中。前哨淋巴结标本诊断准确性的分析（次要终点）纳入至少1个标记前哨淋巴结和淋巴结切除的半侧盆腔。在观察终点对比同一患者或同侧盆腔前哨和非前哨淋巴结病理。
样本量估计依据最初算法特异敏感性的结果。我们采用Fleming2阶段设计检验原假设的敏感度为80%和单侧敏感度为93%。数据选自一个涵盖26项研究1例SLNB的meta分析。假设淋巴结阳性率为20%，我们需要在两阶段纳入含46例淋巴结阳性患者的共约例患者来验证这一假设。第一阶段，纳入25例淋巴结阳性患者，若算法识别出≤20例患者，研究将因不可接受的准确性而提前停止，若算法识别出≥24例患者，研究将因可接受的准确性而提前停止。该目标已于年6月实现。否则，将继续第二阶段直至共46例淋巴结阳性患者，若算法准确识别出≥42例患者，则拒绝原假设。真实灵敏度为93%时，这种设计的I类错误率为0.05，检测效力为0.8。
描述性统计用于描述研究队列的特征。敏感性、NPV、FNR和检测率以率表示，并基于Clopper-Pearson法计算95%CIs。所有分析采用9.4版SAS软件。
结果
研究共纳入例患者(中位年龄，65.5岁；范围，40-86岁；中位体重指数kg/m2，27.5；范围，17.6-49.3)；30例(19.2%)为中分化子宫内膜样癌，例(81%)为高级别子宫内膜癌。所有患者均接受SLNB，每患者的SLNB检出率97.4%(95%CI，93.6%-99.3%)，每半侧盆腔检出率87.5%(95%CI，83.3%-91.0%)，双侧检出率77.6%(95%CI，70.2%-83.8%)。每患者前哨淋巴结中位切除数为3(四分位间距[IQR]，2-5个)，共切除个前哨淋巴结(右侧，左侧)（Figure2）。
患者随后接受了标准治疗；例(%)患者接受了PLND，例(80.2%)高级别EC患者同时接受了PALND。盆腔淋巴结切除中位数16(IQR12-20个)，腹主动脉旁淋巴结切除中位数5(IQR3-9个)。例(85%)患者切除了10个或更多的盆腔淋巴结。
27例(17%)患者的前哨淋巴结或淋巴结切除术标本有转移；24例为高级别EC(低分化子宫内膜样3例；浆液性15例；癌肉瘤2例；未分化1例；混合性高级别3例)，3例为中分化子宫内膜样癌。包括年6月引发研究初步中止的25例患者和在此之前接受手术、中期分析完成后获得病理报告的2例患者。
初步分析纳入了所有例患者。27例淋巴结阳性患者中有26例被SLNB算法正确识别，灵敏度为96.3%(26/27，95%CI，81.0%-99.9%，FNR为3.7%,1/27；95%CI，0.1%-19.0%)，NPV为99.2%(29/；95%CI，95.8%-99.9%)。SLNB算法识别的26例淋巴结阳性患者，24例由标记的半侧盆腔的前哨淋巴结诊断，2例由未标记的半侧盆腔的PLND或PALND诊断；这2例患者均为高级别EC(浆液性和癌肉瘤)和仅有单一盆腔或腹主动脉旁淋巴结阳性。队列中仅有1例（0.6%）被SLNB错误分类并被认定为假阴性；该患者最终病理报告为未分化癌、LVSI阳性和＞50%肌层浸润，双侧前哨淋巴结均阴，但2个右盆腔和2个腹主动脉右侧淋巴结阳性。
二级分析纳入侧盆腔，均行前哨淋巴结显影及淋巴结切除术。34例淋巴结阳性的盆腔中有32例被前哨淋巴结正确识别，敏感性为94.1%(32/34，95%CI，80.3%-99.3%)，FNR为5.9%（2/34；95%CI，0.7%-19.7%)，NPV为99.1%(/；95%CI，97.0%-99.9%）。
27例淋巴结阳性患者中，14例(52%)仅前哨淋巴结阳性，10例(37%)前哨淋巴结和淋巴结切除术标本均阳性，3例(11%)仅淋巴结切除术标本阳性(2例单侧标记，1例双侧标记但前哨淋巴结假阴性)。2例淋巴结阳性患者(7.5%)有位于传统PLND边界外的单个转移性前哨淋巴结(1个宫旁淋巴结和1个髂总淋巴结)，5例淋巴结阳性患者(18.5%)需免疫组化诊断(共有7例淋巴结阳性患者[26%])。14例仅前哨淋巴结转移的患者均有微转移或ITCs。
不良事件在附录的表1至表4中报告。5例患者(3%)出现术中不良事件；无SLNB术中不良事件，2例为PLND或PALND术中不良事件。41例患者(26%)在术后30天内出现至少1次术后不良事件，但36例(88%)为轻度(1-2级)。
讨论
SENTOR研究旨在前瞻性评估SLNB中使用ICG对中、高级别EC患者的诊断准确性。超过96%的淋巴结阳性患者被SLNB算法正确识别，99%的前哨淋巴结阴性患者淋巴结均为阴性。这与乳腺癌和黑色素瘤方面的研究结果相似，SLNB已经成为这些疾病的治疗标准，这提示EC患者SLNB具有进行替代淋巴结切除术临床试验所需的特征。
SENTOR研究适用于高级别EC患者，补充了先前的工作；总队列中超过80%的患者、89%的淋巴结阳性患者以及24/25例(96%)淋巴结阳性患者为高级别EC。Rossi等,Persson等,Soliman等的研究发现了相似的敏感性(96%-98%)和阴性预测值(99%)，但集中于低至中分化子宫内膜样癌患者（/例[71%])、具有多种高危因素的患者、或亚甲蓝/锝Tc99m显影(39/[40%])。我们发现，在主要由高级别患者的队列中，SLNB具有可接受的诊断准确性和更现代的示踪剂。
SENTOR研究还表明，SLNB可能以传统诊断准确性计算无法捕捉的方式提高淋巴结转移的检测。14例淋巴结阳性患者(52%)仅前哨淋巴结有转移，7例(26%)发现于淋巴结切除术边界之外或需要免疫组化诊断。这些病人不会被PLND或PALND单独识别。在FIRES试验中，前哨淋巴结比非前哨淋巴结更容易出现转移(58/[5%]vs63/[1%]，P0.)，54%前哨淋巴结阳性的患者存在不进行超分期可能会被遗漏的微转移灶。乳腺癌和妇科癌症的研究表明，SLNB可将微转移和ITCs的检测提高4%-25%。尽管在低级别EC患者中，无论是否辅助治疗，这些微转移可能没有什么预后意义，它们与高级别EC患者预后的关系仍不清楚。子宫内膜癌放疗加或不加化疗的随机试验(PORTEC-3)进一步证明，高级别EC和淋巴结转移的患者可从辅助化疗中获益。因此，我们继续识别具有微转移的高级别EC患者至关重要，而利用SLNB似乎更有效。
基于这些数据和现有的文献，SLNB有可能取代淋巴结切除术用于低、高级别EC的手术分期。两项随机临床试验发现淋巴结切除术不能提高EC患者的生存率；确切地说，淋巴结转移的准确识别提供了预后信息，可能指导受益患者的辅助治疗。我们的研究表明，与淋巴结切除术相比，SLNB在高级别EC诊断准确性和预预测能力方面即使没有提高，也具有可比性，应考虑将其用于临床I期、影像学和术中探查未发现子宫外转移的EC患者的分期手术。
如果采用SLNB，术者必须在高级别EC患者中严格遵循SLNB算法，对未标记的半侧盆腔结合侧特异性PLND和PALND。当肿瘤浸润或淋巴引流改变时，前哨淋巴结可能无法标记，这在淋巴结转移风险增加的高级别EC患者中尤其常见。如果未进行包括PALND的特异性淋巴结切除术，27例淋巴结阳性患者中2例(7.5%)单侧标记的患者可能会被遗漏。我们还建议在SLNB的同时行PLND和PALND，以便中心能够统计效能。我们的外科医生在启动子宫内膜癌SLNB的SENTOR研究之前，参与了一项宫颈癌SLNB的验证研究；因此获得了78%的双侧检出率。类似的前瞻性研究报告了52%-58%的双侧检出率，而对这些研究中的外科医生来说，SLNB是一项新技术。
优势和局限性
这项研究有优势。SENTOR研究是对既往文献的重要补充，因为其严格的前瞻性设计，采用PLND和PALND作为标准治疗，评估SLNB诊断准确性的统计效能，特别纳入中、高级别EC患者。这项研究也有局限性。我们对诊断准确性的评估可能不适用于经验较少的外科医生和中心、或不同类型示踪剂的SLNB、或通常不参与外科手术临床试验的患者，或不能行PLND或PALND的患者。我们也不能评论单独与SLNB相关的生存、复发和发病率。未来的随机临床试验可能会考虑对比单独SLNB和无淋巴结评估。
结论
在这项研究中，与淋巴结切除术相比，SLNB在检测高级别EC患者淋巴结转移方面具有可接受的诊断准确性。根据这项研究和现有的文献，利用SLNB对低、高级别的EC进行手术分期似乎是一个可行的选择。
参考文献（略）
翻译团队：左世凯，贾晴晴，王璐，徐臻
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