背景
直到90年代初，腹膜转移（PM）还被认为是无法治愈的，对腹膜转移患者仅施以姑息治疗或最佳支持治疗。手术或系统化疗都无法改善PM患者的生存。20世纪90年代末，腹膜表面肿瘤学组(PSOGI)提出了细胞减灭手术(CRS)联合围手术期腹腔化疗(IP)的新治疗策略，目前，该策略已被证明是提高腹膜转移(PM)患者长期生存率的最优的治疗方法，并被纳入多种肿瘤腹膜转移的治疗指南中。即便CRS术后，仍然会有微转移灶残留在腹膜表面，而由此引发的复发将会导致患者死亡。因此，要想治愈PM患者，CRS完全切除宏观肿瘤后利用腹腔化疗根除腹膜上的微转移至关重要。
本文对来源于各种肿瘤，包括胃癌、结直肠癌、卵巢癌、小肠癌、阑尾癌和间皮瘤的PM围手术期化疗情况进行了系统的综述。
本综述概括了以下几个方面：1.IP化疗的优点；2.IP化疗和HIPEC的药代动力学特征；3.不同类型PM的化疗模式；4.新辅助化疗(NIPS)对淋巴结转移的疗效；5.腹腔镜探查评估腹腔热灌注化疗(HIPEC)和IP化疗的效果；6.CRS+HIPEC对术后生存、死亡率和发病率的影响。
腹膜转移的化疗
1、腹腔内化疗治疗腹膜转移优于全身化疗的原因：
由于血-腹膜屏障(BPB)的存在，全身化疗对PM无效且不能提高生存率。BPB阻碍了抗肿瘤药物穿透腹膜周血管的运动，最终仅有非常少量的药物可进入腹腔。有报道全身化疗治疗PM的患者中位生存仅有12.7个月，5年生存率只有4.1%。相比之下，腹腔内(IP)化疗在腹膜腔和腹膜下组织中产生明显更高的局部剂量强度。IP化疗后，相对于低分子量药物，高分子量药物在腹腔内停留时间更长。
紫杉烷类(紫杉醇:PTX和多西紫杉醇:DTX)是理想的IP化疗药物，可实现腹膜腔内的高药物浓度并减少系统毒性。一期研究结果显示，PTX最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量(RD)分别为90mg/m2和为80mg/m2，DTX为50mg/m2和45g/m2。
5-氟尿嘧啶(5-FU)在术后早期腹腔化疗中的药代动力学反而显示了5-FUIP给药的药理学优势。
不同药物在IP化疗后腹膜表面的渗透深度不同。阿霉素和米托蒽醌只能渗透至腹膜下-m(4-6细胞层)。热疗提高了药物渗透的深度。顺铂(CDDP)和卡铂(CBDCA)在IP化疗时可渗透至2mm，但联合热疗时，渗透深度可增加至3mm。在40分钟腹腔热灌注化疗(HIPEC)时紫杉醇渗透至腹膜表面下1.4mm。对于大直径腹膜转移瘤，应采用具有深穿透活性的药物结合热疗进行治疗。
表1：腹腔给药后药物的药代动力学特征
pAUC：腹膜曲线下的面积；MTD：最大耐受剂量；sAUC：外周静脉曲线下面积；渗透深度是药物经腹腔给药后从腹膜表面渗透的深度。
2、腹腔化疗的效果
在IP化疗的药物渗透深度取决于剂量、药物浓度、分子量和停留时间，与单一治疗相比，双重化疗增加了腹膜下治疗的覆盖面积。
米村教授是第一位用腹腔镜探查直接评估NIPS治疗腹膜转移疗效的学者。通过腹腔镜探查确认55位胃癌腹膜转移患者的PCI指数和细胞学级别后，对患者进行数周期为期3周的NIPS治疗，结果发现，在39位细胞学阳性的患者中，有28位NIPS治疗后转阴；PCI指数在治疗前后明显降低；有5位患者的腹膜转移灶甚至在治疗后消失。NIPS治疗中分别有5.5%和7.3%的患者出现3、4级不良反应。因此，NIPS是一种安全有效的新辅助化疗，可降低PCI并使细胞学转阴。目前尚无利用腹腔镜探查研究IP化疗对胃癌以外其他癌症PM疗效的报道。
3、腹腔热灌注化疗(HIPEC)的药代动力学
热疗可增强抗癌药物对癌细胞的细胞毒性。紫杉醇和伊立替康同热疗表现了协同效应，而美法仑的热疗协同作用最强，阿霉素、MMC均能在HIPEC治疗后在腹腔保持高药物浓度；有研究显示60或70mg/m2的美法仑HIPEC治疗，42.5℃，90min后，85.7%的美法仑被吸收，PM组织下AUC是血清AUC（pAUC/sAUC）的十倍。
Sugarbaker教授研究了15mg/m2阿霉素HIPEC治疗后，PM组织下AUC是血清AUC的78倍，并且88%的药物被留在体腔内。研究还发现随着内脏切除和腹膜切除术范围的增加，阿霉素在腹膜表面的清除率增加，提示总扩散表面是阿霉素药代动力学的重要决定因素。
丝裂霉素HIPEC治疗90min后，PM组织下AUC是血清AUC的27倍，62%的药物留在体腔内，9%随尿液排出；紫杉醇和多烯紫杉醇是应用比较广泛的化疗药物，经IP给药后，多烯紫杉醇可快速穿透PM组织，显示出比紫杉醇更强的抗肿瘤效力。
动物实验显示热疗可显著延长经伊立替康和低剂量吉西他滨治疗过的肿瘤生长时间。并可显著增强多烯紫杉醇而不是紫杉醇的细胞毒性。米村教授曾研究了多烯紫杉醇在腹膜切除手术后进行HIPEC治疗时的药代动力学特征。HIPEC治疗40min多烯紫杉醇总量40mg。pAUC/sAUC为95.12±87.32。且此比例随着腹膜切除程度的增加而减少。40分钟时监测肿瘤组织内药物浓度是同样时间静脉用药60mg泰索帝的两倍。无严重不良反应。因此40mg是多烯紫杉醇联合HIPEC的安全剂量，且在此剂量下局部药物浓度足以控制直径小于1.47mm的PM。
表2：HIPEC期间药物的药代动力学特征
4、根据腹膜转移规律选择不同的化疗模式
年提出了PM类型的新概念，即经间皮、经淋巴和表面转移三种类型。
具有高转移潜能的胃癌、大肠癌、胰腺癌和胆道癌并且转移过程涉及多种转移相关基因表达的类型，被称名为“经间皮转移”或随机近端转移。对于经间皮转移，建议采用由IP和全身化疗组成的双重化疗模式。
米村教授报道了一个新的腹膜转移通路即经淋巴转移。经淋巴转移即腹腔游离癌细胞PFCCs通过间皮气孔和筛状黄斑的孔迁移到间皮下淋巴管中。参与经淋巴扩散的腹膜下浅表淋巴管称为初始淋巴管，见于网膜乳斑、腹膜壁和小肠肠系膜。PFCCs进入初始淋巴管并增殖。膈腹膜、盆腔、结肠旁沟、莫里森氏囊和肝周韧带有许多初始淋巴管。在临床上，胃、结直肠和胰腺癌的经淋巴管转移常伴有小的剥脱PFCCs。在系统化疗中无法充分暴露的初始淋巴管可暴露在高浓度的IP化疗中，因此对于经淋巴转移的PM，IP化疗是更有效的方式。
相比之下，来自阑尾黏液肿瘤（AMN）的PFCCs不能经间皮或经淋巴管转移，因为黏液物质的覆盖使得AMN的PFCCs无法迁移到腹膜下组织或初始淋巴管。在长期附着于腹膜表面的过程中，PFCCs释放的炎性细胞因子诱导腹膜表面与肿瘤层之间的未成熟间质组织增殖。这些间质细胞在未成熟的腹膜下组织中诱导毛细血管新生血管。这种转移模式被称为“表面转移”或“再分配模式’。在表面转移的肿瘤PM中，系统化疗药物被肿瘤细胞周围厚厚的粘液物质所阻隔。相比之下，腹腔化疗药物可通过逐渐渗透黏液物质，最终导致癌细胞的消亡。
化疗策略的选择需基于不同的腹膜转移方式。
5、腹腔化疗对淋巴结转移的影响
新辅助腹腔/全身化疗(NIPS)被认为是治疗胃癌(GC)PM的有效方法。最近的研究表明，NIPS在治疗胃癌淋巴结转移(LNM)也展示了更优的疗效。
6、HIPEC对腹膜转移的直接影响
针对HIPEC对PC的直接影响的报道比较少。腹腔镜探查被认为是可以安全、可行、准确评估HIPEC效果的工具。米村教授曾经对53例胃癌腹膜转移的患者分别开展了两次腔镜下HIPEC，两次间隔1个月时间。HIPEC参数为42.5-43℃，时间60min，灌注液选用3L生理盐水，化疗药为30mg/m2紫杉醇+顺铂。研究发现，第二次做腔镜探查时相比于第一次腔镜探查PCI指数均值明显降低；19例细胞学阳性的患者在第二次探查时转阴；45.3%的患者PCI指数明显降低；15%的患者PM消失；这些结果表明HIPEC可有效降低PCI，尤其是胃癌PM患者。然而，关于IP化疗对PM直接影响的研究尚未在胃癌以外的癌症患者中报道。
7、HIPEC对生存的影响
8-20%的结直肠癌在诊断时即已被发现腹膜转移，不做特殊处理的情况下，这类患者的中位生存不到6个月。应用全身化疗，可将中位OS提升到12-16个月。而研究显示CRS+HIPEC治疗的患者平均无病生存(DFS)为18个月，总生存(OS)为27-63个月。在随机试验中，相比于单纯CRS，CRS联合HIPEC治疗的患者OS显著延长。但是，单独使用HIPEC或不完全细胞减灭后使用HIPEC，相比于完全的细胞减灭术后应用HIPEC，患者的预后明显较差。有研究认为完全细胞减灭是影响CRCPM患者CRS+HIPEC术后生存改善的最重要因素。在小肠癌、胃癌、间皮瘤、卵巢癌和腹膜假性粘液瘤中也有类似的结果。多因素分析证实完全细胞减灭、PCI≤15、HIPEC、术后并发症为独立预后因素。这些结果提示，在PM患者完全细胞减少前和后进行IP化疗，包括NIPS和HIPEC，对于完全消除腹膜表面微转移从而实现PM治愈是必不可少的。
8、腹腔内化疗的其他新方法
加压腹腔气溶胶化疗(PIPAC)是一种新型的微创化疗方法，其应用价值和范围仍在研究中。到目前为止，在PIPAC上发表的文章是令人鼓舞的；PIPAC目前可能是不符合CRS和HIPEC条件的患者的姑息治疗选择。然而，PIPAC术后长期生存的结果尚未见报道。使用腹腔免疫疗法的临床研究正在进行中，这种治疗策略可能成为PM的未来治疗选择。
专家意见
CRS加围手术期腹腔化疗是安全的，其发病率和死亡率是可以接受的。这是目前用于提高各种恶性肿瘤来源PM患者长期生存的标准疗法。
年，国际腹膜表面肿瘤组(PSOGI)提出了细胞减灭(CRS)和围手术期化疗的综合治疗模式。该治疗的基本原理是通过术中热灌注化疗(HIPEC)和术后腹腔内/全身化疗彻底清除肉眼可见的PM和CRS后残留的微转移来实现治愈。目前，该疗法被认为是改善PM患者长期生存的最优选的治疗方法。腹膜假性粘液瘤、卵巢癌、间皮瘤、结直肠癌、小肠癌、胃癌等恶性肿瘤均适合应用综合治疗，这些疾病在宏观PM完全切除后的5年生存率在90%~10%之间。细胞完全减灭、腹膜癌指数(PCI)小于阈值是预后良好的重要因素。此外，CRS术后微转移的负担必须低于术中HIPEC和术后化疗可完全根除的微转移负担。
术前化疗对改善CRS术后生存率具有重要作用。术前化疗在综合治疗中的主要作用是将微转移负荷降低到阈值以下，而术中HIPEC可将微转移负荷完全根除。因此，选择治疗途径(腹腔化疗或全身化疗)和方案，减轻手术视野外微转移的负担非常重要。与全身化疗不同，腹腔化疗在腹膜腔和腹膜下组织中产生明显较高的局部浓度。因此，术前IP化疗被认为比全身化疗更能减少微转移。相对于分子量较低的药物，分子量较高的药物在腹腔内停留的时间较长。因此，紫杉醇(紫杉醇:PTX和多西紫杉醇:DTX)是IP化疗在腹腔内实现高区域剂量强度和降低全身毒性的理想药物。在胃癌中，术前使用紫杉烷类药物化疗可以改善CRS术后生存率。然而，目前很多术前化疗不足以将PCI降低到阈值以下，仍需要更强的化疗药物或新的联合化疗方案。
CRS加围手术期腹腔化疗是安全可行的，不良反应发生率和死亡率都在可接受范围内。它被认为是提高PM患者长期生存的一种标准治疗方法，是PSOGI提出针对多种恶性肿瘤的PM的综合治疗方案。在未来，或可引入新的分子靶向药物，结合CRS和化疗，以期提高PM患者的生存。
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