雪月淋巴管的淋巴运输和免疫监视功能已经得到深入的研究。但是不断有研究报道淋巴管还具有其它更广泛而且特异性的作用，参与到组织稳态和多种疾病调控。近日，瑞士Ludwig肿瘤研究所TatianaV.Petrova和韩国基础科学研究所脉管研究中心GouYoungKoh共同撰写了题为Biologicalfunctionsoflymphaticvessels的综述。该综述总结了成年哺乳动物淋巴管功能研究的最新进展。目前发现的淋巴管的新功能包括病原体入侵免疫监视和调节、脂肪转运、脑脊液和房水引流、调控神经变性和神经免疫性疾病以及抗肿瘤免疫反应的敏感性等。机体淋巴管网络是低压力单向流动系统，几乎存在于脊椎动物各个器官中。在生理条件下，其主要功能是输送由毛细血管滤液和组织免疫监视形成的细胞间液（interstitialfluidISF）。淋巴管内衬有淋巴管内皮细胞（lymphaticendothelialcellsLEC）。淋巴管内皮细胞是一类独特的内皮细胞群，具有特异性的转录和代谢特征。所有LEC会表达prospero-relatedhomeobox1(PROX1)和受体酪氨酸激酶血管内皮生长因子受体-3（receptortyrosinekinasevascularendothelialgrowthfactorreceptor–3VEGFR-3）。大多数LEC会表达膜糖蛋白podoplanin。VEGFR-3及其配体VEGF-C是生理性和病理性淋巴管生成的主要驱动力。VEGF-C的来源因组织和发育阶段而异，主要来源于血管和内脏的平滑肌细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞和肿瘤细胞。VEGF-C的蛋白水解过程产生能够激活VEGFR-3的配体，是淋巴管生成过程中的关键步骤。此过程在发育过程中需要细胞外蛋白CCBE1（collagenandcalcium-bindingEGFdomain-containingprotein1)）和金属蛋白酶Adamts3（ADAMmetallopeptidasewiththrombospondintype1motif3）参与。但在成年期和患病组织中，其他蛋白酶也可以参与。
小肠，脑膜和淋巴结中的淋巴管染色成像
淋巴管具有盲端，淋巴毛细管高度分支，可以吸收细胞间液，并充当免疫细胞的入口。然后通过淋巴管将收集的淋巴液运输到淋巴结（lymphnodesLNs）。之后通过主要淋巴管与静脉的连接返回血液循环。毛细淋巴管的基底膜很薄，没有支持性的细胞。它们的内皮细胞通过不连续的细胞联结相连，增加了通透性，促进了间质成分的吸收和免疫细胞的迁移。收缩性淋巴平滑肌细胞（lymphaticsmoothmusclecellsLSMC）和突出的基底膜围绕着这些收集淋巴管。LSMC收缩，周围骨骼肌受压以及动脉搏动都可以促进淋巴回流。收集淋巴管中的腔内淋巴瓣和淋巴静脉连接处的淋巴静脉瓣膜可防止淋巴液逆行以及血液回流。巨噬细胞和树突状细胞经常与淋巴管系统结合出现，提供调节淋巴管内皮细胞增殖和通透性的细胞因子。而在炎症过程中，Th2来源的细胞因子抑制淋巴管生成，而调节性T细胞促进淋巴管修复。关于淋巴管发育和功能的分子机制，已经有过许多研究报道。最新的研究发现，成年之后淋巴管暴露于特定的环境下，会获得组织特异性的功能。本综述总结了哺乳动物淋巴管生物学功能的最新进展。淋巴结淋巴管在协调免疫反应中的作用
外周淋巴管将抗原和免疫细胞转运至引流LNs，促进免疫反应或免疫耐受。LNs在整个免疫系统中处于重要地位。从血管中渗出诱导细胞进入淋巴组织环节中，LN淋巴管是必不可少的。淋巴管通过将免疫细胞从外周转移至LN发育部位从而在LN扩展中起关键作用。趋化因子CXCL13参与到淋巴组织募集细胞的过程。敲除转录因子FOXC2导致淋巴管转运功能丧失或胚胎淋巴管生成受阻会损害胚胎LN的发育。LN的发育会因淋巴管内皮细胞特异性缺失LTbR而中断。LN发育受阻也会发生在缺失激活NF-kB的受体RANK（也称为TNFRSF11a）而中断。其中潜在的分子机制还不清楚。多项研究揭示了淋巴内皮细胞的几个重要特征，包括高内吞和胞吞能力，免疫调节和免疫微环境维持功能，并能够促进脂质和生长因子的产生，以及在淋巴管建立生物活性分子梯度中的重要贡献。这些特点的研究对于理解淋巴管在器官中的作用非常重要。肠淋巴管：肠道稳态调控的新参与者
肠道组织的淋巴管在脂肪吸收，维持肠道免疫功能和促进肠道稳态方面具有重要的功能。覆盖肠粘膜的数百万个小肠绒毛，每一个小肠绒毛中都具有一个钝的末端淋巴毛细管结构。末端淋巴毛细管与粘膜下淋巴管相连，共同构成肠道组织淋巴管网络，这也是人体内最大的淋巴床。其他大多数成人淋巴管都相对静止状态，但肠道组织中的淋巴内皮细胞则会缓慢持续增殖。肠道淋巴管通常会带有丝状伪足，这也是肠道组织淋巴管的一大特点。肠道组织淋巴管的更新机制可以帮助应对肠道蠕动以及饮食和微生物代谢物带来的持续机械和化学刺激产生的细胞应激。有关肠道淋巴管的研究凸显了胃肠道对淋巴管和淋巴组成的需求。肠道淋巴管的结构与功能与肠道稳态维持密切相关。将肠道LEC去除的实验也证实了肠道淋巴管系统在机体稳态中的重要性。尽管肠道淋巴管具有至关重要的功能，但是其中的分子机制也是最近才得到研究。肠道淋巴管的维持需要持续的VEGFR-3信号转导。Vegfc或Vegfr3的基因缺失或VEGFR-3信号传导受损会导致脂质吸收障碍。Hennekam综合征患者的CCBE1基因功能丧失，VEGF-C激活受阻。患者会出现以肠道毛细血管扩张以及肠道淋巴管扩张，这也进一步验证了VEGF-C–VEGFR-3信号在肠道稳态中的作用。肠道平滑肌细胞是VEGF-C的主要来源，肠道中巨噬细胞在受到肠道微生物刺激后也会产生VEGF-C，这也表明肠道菌群也参与调控肠道淋巴管系统。尚需更多研究来揭示肠道VEGF-C的来源细胞以及其中的分泌调控机制。中枢神经系统相关的淋巴管：脑脊液清除率和中枢神经免疫系统
脑实质没有淋巴管，中枢神经系统中细胞碎片和废物的清除部分归因于类淋巴系统。类淋巴途径被认为是在脑脊液和组织液之间进行交换的一种机制。该途径促进脑脊液沿Virchow-Robin空间流动，该空间存在于动脉基底膜和由星形胶质细胞末端足组成。脑脊液从蛛网膜下腔穿过动脉周围间隙进入大脑深处，然后沿着静脉间隙渗出，回到蛛网膜下腔。目前的研究发现还存在另外一种途径，即沿着毛细血管和动脉壁的细胞外空间沿与动脉血流相反的方向引流。还有通过类淋巴管和血管周的清除途径引流液体。尽管已经提出了几种引流途径，但是每种引流途径的相对重要性仍然存在争议。近年来，发现脑膜淋巴管（meningeallymphaticvesselsmLVs）是最令人兴奋的发现之一。mLV是大分子清除的潜在引流回路，也是免疫细胞从脑脊液进入外周淋巴系统的途径。在啮齿动物，人类和非人灵长类动物中研究显示mLVs参与脑脊液和细胞间液清除过程。mLV表达LEC的经典标志物PROX1，VEGFR3，LYVE-1，podoplanin和CCL21。与外周淋巴管相似，VEGF-C信号途径阻断后会损害mLV的形成。过量的VEGF-C诱导脑膜淋巴管生成，这也表明mLV的可塑性和再生潜力。对于mLVs的深刻理解还需要更多的研究，以期最后达到操纵mLVs用于治疗疾病。为了深入分析，需要将中枢神经系统相关淋巴管的不同亚群分子与其他器官特异性淋巴管的组成进行比较。mLV的功能障碍与脑部废物清除能力受损之间的联系参与到多种疾病的诊断和治疗。类淋巴脉管结构是循环系统适应器官功能的机制
巩膜静脉窦（Schlemm’scanalSC）是环绕着角膜的衬有内皮细胞的通道。它是房水的流出专用的管道途径。房水不断地由睫状体产生并滋润眼的前房。巩膜静脉窦与淋巴管在形态，分子和功能上都有相似之处。房水通过产生细胞巨囊泡能够跨SC内皮细胞排出。慢性炎症或衰老过程中的SC功能障碍会减少房水引流并升高眼内压，最终导致青光眼。在这方面，SC受损引起的青光眼被视为“眼淋巴水肿”。SC通常被认为是淋巴管和血管之间的中间管道类型。SC内皮细胞表达血液内皮细胞标记物Tie2和endomucin以及LEC标记物PROX1，VEGFR3和integrina9，但不表达LYVE-1或podoplanin。SC从脉络膜静脉发育而来，SC的内皮细胞在出生后被重新编程通过PROX1上调获得类淋巴管功能。通过房水流出的机械刺激，VEGF-C–VEGFR-3信号和血管生成素–Tie2信号对于SC的形成和分化以及维持成人SC的功能完整性至关重要。结合了淋巴管和血管功能的脉管系统的另一个例子是肾脏升直小管（kidneyascendingvasarectaAVR），该脉管系统可排出肾脏髓质中的ISF。AVR表达LEC标志分子PROX1和VEGFR-3，但不表达LYVE-1和Podoplanin，并且表达血液内皮细胞标志分子endomucin，CD34，CD31和PLVAP，但不表达VEGFR-2。在胎盘螺旋动脉（spiralarteriesSAs）中发现了另一种独特的类血管淋巴脉管。在怀孕期间，SAs会发生快速重塑，以满足不断增长的胎儿的代谢需求。SAs表达淋巴管标记物PROX1，LYVE-1和VEGFR-3，阻断VEGFR-3信号传导可阻止SA重塑，从而导致胎儿生长受限。疾病中的淋巴管：肿瘤淋巴管的功能研究
肿瘤淋巴管在肿瘤进展过程中执行复杂的功能，有些功能之间存在矛盾的地方。转移性肿瘤细胞容易侵入渗透性肿瘤周围淋巴管。高水平的淋巴管生长因子VEGF-C，与上调的肿瘤淋巴血管密度有关，并且与多种类型的肿瘤预后较差有关，在黑素瘤，乳腺癌，前列腺癌和头颈癌中相关性尤为明显。淋巴内皮细胞还通过抑制炎症性DC成熟，并通过抑制DC的细胞毒性功能来构建免疫抑制性肿瘤微环境。但是肿瘤淋巴管在肿瘤进展中也发挥有害作用。研究表明肿瘤疗法会诱导淋巴管生成因子和肿瘤淋巴管生成，进而促进转移。然而功能性肿瘤淋巴结通过降低细胞间液压力增强肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应。最初的研究主要策略为抑制肿瘤淋巴管生成以防止转移，但是对肿瘤淋巴管进行重编程而不是抑制肿瘤淋巴管也是一种极具潜力的促治疗效果策略。器官特异性淋巴管（A肠道；B中枢神经系统相关淋巴管；C眼睛、肾脏类淋巴管样结构）总结
随着对淋巴管在调节多种机体功能和疾病中的作用的认识不断提高，其中的分子机制也不断被阐明。目前淋巴管生物学领域正在迅速发展。作者认为以下是淋巴管生物学未来重要的研究方向。01
淋巴管的形态发生功能
功能区室化是每个器官的关键特征，这些特点的维持靠组织特异性干细胞维持。淋巴管在LNs免疫细胞区室化中的作用已得到深入的阐明，但是其他器官的淋巴管在干细胞微环境构建中的作用才刚刚开始研究。例如淋巴管是睾丸中生精干细胞有丝分裂原的主要来源，毛囊再生周期与皮肤淋巴毛细血管重构和功能协调一致。02
淋巴管系统的功能
血管系统通过充当“组织者”来确保机体不同部位之间的交流。免疫细胞转运研究突出了淋巴管系统在器官间交流中的作用。例如ILC2从肠道穿过淋巴管输出，以增强肺组织对蠕虫的防御能力，致脑炎型T细胞首先进入肺部和肠道，然后通过淋巴管排出并到达大脑。肠源性浆细胞可抑制大脑神经炎症，而致病性肠道TH17细胞也可导致肾脏自身免疫性疾病。深入了解淋巴管在器官与器官之间的交流过程中信号的传递，以及这些信号如何协调人体平衡和疾病反应至关重要。03
利用淋巴管系统来改善临床治疗效果
淋巴管正在成为肿瘤诊断和有效抗肿瘤免疫反应必不可少的组成部分。目前有关肿瘤淋巴管系统功能的许多研究都是利用皮下黑色素瘤和乳腺癌模型，这些模型会外源性过表达VEGF-C和外源性抗原。然而，任何给定器官的实体肿瘤都是由于明显的分子改变而产生的。这种异质性会产生对疗法的不同反应和患者预后之间会大相径庭。因此在构建模型时还需要考虑器官特异性脉管特化和免疫环境对与肿瘤相关的淋巴表型和功能的影响。因此，评估特定肿瘤亚型或转移部位微环境的模型中淋巴管的作用，才能有助于改善肿瘤治疗效果。通过直接引流LN递送和疫苗接种策略来修饰前哨LN微环境可以促进肿瘤免疫治疗。设计可植入的肿瘤反应性人工淋巴结构或肿瘤三级淋巴结构也可以有效改善治疗反应性。淋巴液携带器官来源的代谢产物，生长因子，细胞因子和免疫细胞，它代表了组织特有的微环境的特征，因此是有关器官状态和疾病进展的宝贵信息来源。基于淋巴表型的方法的开发可以为疾病诊断或对患者进行分层，从而为治疗提供新的方法。展望
目前，器官特异性淋巴管系统的分子特征和功能是淋巴管生物学的基本问题。越来越多的证据表明淋巴管不仅仅与组织引流功能有关。对淋巴管内皮异质性和器官特异性淋巴管结构的高分辨率解析，对于充分了解淋巴管在器官生理学和病理学中的作用是必要的。将这些知识与免疫学和生物工程学等其他领域的研究相结合，将促进组织再生研究进展，并有助于开发针对肿瘤，肥胖，神经炎症与变性相关疾病的新疗法。原文链接