治疗了2个月，病情可好转，但反复，实在令人琢磨不透。
编者按
「小儿科，大病例」是医学界儿科频道推出的全新病例学习模式，以严密的医学逻辑思维，对病例进行层层剖析、刨根究底，带你逐渐接近疾病背后的「真凶」。每一层分析到了转折点，通过提出一个问题让读者解答，然后再进入下一层次的推理和思辨。通过这种「问题导向模式」的病例学习，让读者零距离接近临床实例，让读者养成「学院派」临床思维，相信将对临床大有裨益。
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我这人有个坏习惯，对于有疑问的知识点或疑难病例，如果始终没有得到解决，就会一直记在脑海，想起来的时候就翻翻资料，直到解决为止。上半年，医院有个疑难病例讨论引起我的兴趣（我院每个月组织一次全院病例大讨论，都是经典疑难病例，每次都能学到很多东西，这个制度很好，点赞哈~）。这个病例很有意思，虽然事先写好的发言稿就已经猜中结局，但是并非我高明，而是所提供的病例资料已经足够详尽。而事实上，这个病例一直按照反复发热和肺炎治疗，漏掉了重要的体格检查资料。这验证了笔者经常提的那句话，“重查体，明察秋毫，方能洞察真相”。鉴于这个病例的体格检查容易令人漏掉或误判，我们需要寻找其他疑点，来增加解开真相的机会。但另一方面，影像学特征是这个病例的重要切入点。正因如此，当时的主持人曾向影像科医生讨教，帮忙分析其中的影像学特征。遗憾的是，影像科的发言并没有凸显该类疾病的影像学特征及鉴别点，这也恰恰是笔者心中一直存在的困惑。巧了，偶然学习到的知识点，终于可以帮我们解开这个困惑。哈哈！接下来，让我们一起开始疾病的探索之旅吧。这是一个2岁半的小女孩，4个月前开始无明显诱因下出现发热，以中低热为主，口服退热药体温可降至正常，没有其他伴随症状，但是一停药不久就会再次发热，再吃药也依然有效，如此反复。1.对于慢性发热，病程超过4周，缺乏其他症状者，要考虑哪些疾病（）A．特殊感染性疾病B．肿瘤性疾病C．风湿免疫性疾病D．周期热发热时伴有皮疹，皮疹初期以腹部红色斑丘疹为主，后转为面部红色风团样及斑丘疹，无明显瘙痒；发热时皮疹增多，热退3天后皮疹症状可减轻。患儿出生后不久曾有湿疹，就诊后，医生检查发现其对多种过敏原过敏，包括鸡蛋、牛奶、黄豆和尘螨。所以，医生很自然认为皮疹可能为过敏性，给予口服抗过敏药及外用药等治疗后皮疹可以缓解。但奇怪的是，发热和皮疹虽然都治疗有一定疗效，却经常反复。2.皮疹的诊断包括哪些内容？（）A.皮疹范围和形态B.出疹顺序及演变C.皮疹与发热的关系D.皮疹的伴随症状2个月前出现反复咳嗽，有痰声，没有咳出，仍有发热，医院，考虑呼吸道感染，给予对症支持治疗没有好转。后来，发热和皮疹还没治好，又出现了呼吸道感染，治疗了一个月仍病情反反复复。于医院就诊，医院给予抗生素治疗，咳嗽有好转，发热反复，皮疹增多。查肺部CT提示双肺感染，又治疗了一个月，病情反复。值得一提的是，家长说，因为间断治疗了几个月，病情没有明显改善，小孩子身体都搞虚了，胃口也变差了。本来主食跟着大人吃，喝点奶粉。近一个月，小朋友不愿意吃肉和青菜，喜欢直接喝的东西，所以饮食以配方奶为主，体重也瘦了2斤。3.患儿胃口变差，不愿意吃肉和青菜，喜欢直接喝奶，为何？（）A.长期生病，身体搞虚了B.发热、咳嗽、身体不适，会影响胃口C.挑食D.肌无力，吸吮费劲呼吸道感染、肺炎，治疗了2个月，病情可好转，但反复，实在令人琢磨不透！考虑治疗效果欠佳，患儿来到广州某中心就诊，很自然就收治到呼吸科了。肺炎是呼吸科的常见病，常由细菌、病毒感染所致。查血常规、尿液分析及大便常规大致正常，仅仅血常规白细胞分类中嗜酸性粒细胞稍升高，考虑小朋友曾有湿疹及多种过敏原过敏，可能是过敏体质所致。体液免疫检查中，IgE升高也支持这种判断。与感染相关的指标，如C反应蛋白、降钙素原、血沉、铁蛋白、血培养都正常；检查了常见的呼吸道病毒和细菌、EB病毒、伤寒、副伤寒及结核菌素试验均正常。
免疫学检查方面，自身抗体ANA弱阳性，血管炎、体液免疫和淋巴细胞绝对计数大致正常（仅IgE稍高）。
生化检查中，ALT和AST稍升高，以AST升高更明显。
4.ALT和AST都升高，提示（）A.只意味着肝功能异常B.ALT来自细胞质，以ALT升高为主提示来自肝脏C.AST来自线粒体，以AST升高为主提示肝脏功能损害严重D.AST来自线粒体，以AST升高为主，要注意心肌和骨骼肌来源的可能影像学检查方面，胸片提示双肺斑片模糊影，左肺显著；进一步行肺部CT检查提示双肺纹理粗，双肺可见散在多发斑片状阴影，其内可见支气管充气，增强扫描轻度强化，边缘模糊。考虑到肺炎迁延不愈，行支气管镜检查也仅仅提示支气管内膜炎，未见异物及赘生物堵塞。心彩超也仅提示二尖瓣和三尖瓣轻度反流，无赘生物。
小知识：支气管镜检查可以在内窥镜直视下观察气管、肺部和分泌物或堵塞物情况，对诊断塑形支气管、支气管异物等有重要作用，肺泡灌洗液可以更准确反应肺部病原学情况，具有诊断和治疗意义。总之，上述常规的检查中除了胸片和CT显示肺炎之外，似乎没有更多的提示。婴幼儿体格检查，由于较难取得患儿的配合，经常容易漏掉重要的信息。在一天的查房中，医生体格检查偶然发现下肢肌力似乎下降，虽然可以对抗重力收缩，也能抬离床面，但是不能对抗阻力，即III级肌力。5.肌力下降，需要注意哪些问题（）A.累及哪些肌肉B.区分近端还是远端C.明确肌力下降的发展进程D.区分是进展性还是突发性肌无力的原因很多，常见包括感染性、药物性、中毒性、肿瘤占位压迫、神经肌肉病、神经免疫性及遗传代谢缺陷病等。感染性，如脊髓灰质炎病毒和EV71病毒等嗜神经病毒，导致神经根炎；
药物性，如异烟肼可导致周围神经炎；
中毒性，如山豆根、重金属、肉碱等可以造成神经系统损伤；
肿瘤性，肿瘤直接压迫神经根，导致相应的肢体出现活动障碍，多为单侧；
神经肌肉病，如杜氏肌营养不良、Prader-Willi综合征和脊髓性肌萎缩症等；
神经免疫性，如脊髓炎、格林巴利综合征等；
遗传代谢缺陷病，如尼曼-匹克、糖原累积病等。
6.从上述病史及分析，你认为患儿肌力下降的原因最可能是（）A.有发热和皮疹，考虑感染性B.注意铅中毒或肉碱及药物，考虑中毒性C.发热时间长，有消瘦，考虑肿瘤性D.神经或免疫性显然，可以导致肌无力的病因繁多，加上患儿缺乏特异性临床表现，分析难度可见一斑。但如果能结合发热、皮疹、肺炎的临床表现，或许会有突破。我们不妨以发热为切入点分析一下。患儿发热持续或间歇超过3周，体温多次超过38.3℃，曾住院，1周经体格检查及常规辅助检查仍无法明确诊断——符合《诸福棠儿科学》关于儿童不明原因发热（FUO）的诊断标准。由于FUO除了发热之外，常常缺乏突出症状和体征，且常规辅助检查无特殊发现，所以病史和体格检查非常重要。就本案例来说，体格检查突出的阳性体征为皮疹及下肢肌力下降。7.FUO的病因繁多，达种以上，包括（）A.感染性疾病B.肿瘤性疾病C.结缔组织病D.其他疾病：药物热、周期性发热、中枢性发热等一、感染性发热
有研究认为发展中国家感染性FUO主要为结核、伤寒，而发达国家布氏杆菌病更为常见。我国常见包括结核、伤寒、传染性单核细胞增生症，此外还要注意感染性心内膜炎。（1）结核——支持点是：患儿有咳嗽正常，影像学肺部有炎症征象，有食欲下降，体重减轻。但以前多次病例讨论，龚四堂教授曾提醒我们，当考虑结核病史要注意“三史”，即病史、结核接触史和疫苗接种史。但，患儿无结核病接触史，按时接种疫苗，且PPD阴性，因此认为患儿不是结核病。必要时进一步行T-SPOT，X-pertRIF检测鉴别。（2）伤寒——支持点：患儿有发热时间长伴皮疹。鉴于儿童伤寒常缺乏典型临床表现，如相对脉缓、伤寒面容和肝脾肿大等，发热也较少表现为稽留热，而以驰张热、不规则发热为主要热型。外周血白细胞下降，嗜酸性粒细胞下降及肥达试验阳性有助于诊断。不过这个病例由于病史描述过于简单，对于热型无从判断。但是患儿血常规正常，肥达试验阴性，无肝脾肿大，皮疹也不是玫瑰疹，且血培养阴性，因此不考虑伤寒。（3）传染性单核细胞增生症——支持点：患儿发热时间长伴皮疹，肝功能有异常，查体没有描述淋巴结是否肿大，故不详。但没有咽峡炎、扁桃体肿大，没有肝脾肿大，血常规没有异形淋巴细胞，且EB六项及EB-DNA阴性，故不考虑为传染性单核细胞增生症。（4）感染性心内膜炎——以前本科学习的时候，老师提醒发热超过2周，要特别留意伤寒、感染性心内膜炎。感染性心内膜炎可有长时间发热、皮下结节等表现，且常有心脏杂音，心脏彩超有所提示，且血培养常阳性，感染指标高。患儿有发热、皮疹，无心脏杂音，心彩超也仅提示二尖瓣和三尖瓣轻度反流，没有看到赘生物，血培养阴性，且感染指标均正常，故不考虑感染性心内膜炎。（5）其他——至于布氏杆菌病，患儿无牛羊接触史，没有喝未经过消毒的牛奶或羊奶，且年龄较小，除了发热、皮疹外无其他伴随症状，所以也不考虑。事实上，有研究认为通常发热4周以内多为感染性疾病，随着病史延长，感染性疾病的可能性越来越小，而结缔组织病及肿瘤性疾病可能性增大。患儿发热长达4个月，感染性疾病的可能性低。二、肿瘤性疾病
（1）白血病——典型表现为发热、进行性面色苍白、出血、肝脾淋巴结肿大、骨关节疼痛等表现。患儿有发热症状，血象正常，无肝脾大及骨关节疼痛，故不考虑。但值得一提的是，诊断风湿性疾病的时候需要特别注意排除血液系统疾病，所以需要鉴别一下。（2）淋巴瘤——临床特征为进行性淋巴结无痛性肿大，常伴肝脾肿大，临床表现多样，需要淋巴结活检确诊。患儿无淋巴结肿大等表现，故不考虑淋巴瘤。（3）其他——其他肿瘤性疾病，如肾母细胞瘤、恶性组织细胞病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等也可出现长期发热，无相应临床表现故不考虑。三、结缔组织病
风湿免疫学家杨岫岩教授说过，当遇到疑难病例，累及多系统，难以用单一病因解释的时候，要注意非感染非肿瘤性炎症——风湿免疫病。患儿不明原因发热时间长，累及皮肤、肺部和肌肉等组织，应着重考虑免疫性疾病。（1）幼年性关节炎（JIA）——JIA是FUO中最常见的结缔组织病，尤其是全身型JIA。发热多为驰张热，高热伴有寒战及全身中毒症状；皮疹也是典型症状，特征为发热时出现，随着体温升降而出现或消退，为淡色斑丘疹，多见于胸部及四肢；80%JIA伴有关节痛或关节炎；且半数有肝脾肿大，轻度肝功能异常，多数患儿有淋巴结肿大。患儿有发热，但中度发热为主，全身中毒症状不突出；皮疹主要分布脸颊和眼周；无肝脾大，有轻度肝功能异常，无关节症状，因此不考虑全身型JIA。（2）系统性红斑狼疮（SLE）——第二个常见的疾病是SLE，多见于青春期女性，其特点是多器官、多系统损害，其中皮肤、血液、肾脏损害较为突出。患儿有发热，皮疹不像蝶形红斑和盘状红斑，ANA抗体弱阳性，dsDNA定量不高。且不符合年美国风湿病学院的诊断标准或最新的积分法标准。另，许多医生觉得诊断标准太复杂，每次都需要把标准搜索出来一条一条对照。
而我则采用口诀法，记在脑袋里，只要一说SLE，我就能立马跳出这11项标准，我归纳为“两炎两斑两病变，光敏口溃血免抗”，这个口诀从大学时一接触这个病到现在一直牢牢记在脑海里，有兴趣的同学可以对照一下书本记忆。（3）皮肌炎：根据年Bohan提出的诊断标准：1.典型皮肤损害：上眼睑和5周水肿性紫色皮疹，掌指关节等鳞屑样红色皮疹，即Gottron征。2.近端肌群对称性进行性肌无力，伴肌痛、肌压痛，可伴有吞咽困难及呼吸肌无力。3.血清肌酶升高，特别是CK、AST最有意义。4.肌电图呈肌源性损害；5.肌肉活检示肌肉变性、再生、坏死等肌炎病理改变。上述5条标准符合4条或以上可确诊为皮肌炎。患儿有发热，皮疹为典型皮肌炎样皮疹，查体下肢肌力下降，辅助检查AST明显升高且无其他可解释病因。因此考虑患儿为皮肌炎，需要进一步行肌电图、肌肉活检、下肢肌肉MR检查。至于患儿出现咳嗽，按呼吸疾病治疗效果欠佳，考虑为皮肌炎肺部病变，即皮肌炎相关的肺间质性肺炎。值得注意的是皮肌炎合并肺间质性肺炎常提示病情危重，可出现进行性呼吸困难，最终导致呼吸衰竭，肺纤维化病程发展迅速是本病主要死因。上述关于FUO的内容为笔者病例讨论当天的发言。最后，主持人揭晓答案，经过一系列检查最终确认为皮肌炎，治疗后病情明显改善。当提供病例信息显示患儿反复发热、皮疹4个月，咳嗽2个月，体格检查见到典型皮疹和下肢肌力下降，结合影像学间质性肺炎的，可能许多医生都可以猜到是皮肌炎。但是，这其实是马后炮。当皮疹可能因为用药和消退……当体格检查因为不详细或不配合而没发现下肢肌力下降……当多次影像学检查都只是显示普通肺炎而没有报间质性肺炎（这例外院和我院两次做肺部CT都没有报间质性改变）……当病史未注意逐渐发展为不愿意吃菜和肉而只愿意喝奶（流质食物不费力）……可以肯定地说，多数医生都会被表面的现象所蒙蔽。实际上，儿科又称哑科，儿童经常描述不清，体格检查也未必能够配合医生，因此常常漏掉重要的诊断信息。临床中，我们除了对这些疾病有一定认识之外，还需要强大的基本功——重病史，去伪存真，才能初步预判；重查体，明察秋毫，方能洞察真相。以前，老师跟我说过，有了良好的病史采集和体格检查，诊治就已经成功了一半。我们每多一项技能，就多一份胜算。回到最初提的问题，自身免疫性疾病以肺部病变为突出时，肺部影像学有什么特征呢？这个问题是当初免疫科某主任向参与病例讨论的影像科医生提出来的，当时并没有讨论出满意的答案。潜在问题是，我们如何从普通肺炎患者中识别出风湿免疫病所致的肺部病变，从而减少误诊和漏诊。偶然间，我在医生站APP上学到了相关知识（以下内容比较难，但是对认识这一类疾病有帮助，读者选择性阅读，可以收藏哈~~）。今年的10月上旬，医院风湿科举办了《儿童风湿性疾病规范化诊治新进展学习班》，笔者有幸通过上述APP学习了相关内容。在孙利教授主讲的《肺部病变-儿童风湿性疾病不容忽视的问题》中详细介绍了儿童风湿免疫性疾病的肺部病变及其特点，可以很好地解答上述问题，我们一起来学习一下（以下内容来自孙教授讲课转述）。儿童风湿免疫性疾病多表现为肺间质病变（CTD）、结缔组织病（ILD）和有自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）。不同发病年龄的疾病谱不同，在婴儿期，如表现弥漫性发育障碍、肺生长异常及不明原因的特殊情况及表面活性物质功能障碍突变；在儿童期，正常宿主疾病、与系统性疾病相关的疾病、与免疫损害相关的疾病。图片来源孙利教授主讲PPT
与系统性疾病相关的肺间质病变（ILD）包括皮肌炎/多肌炎、血管炎、幼年特发性关节炎、自身炎症性疾病、系统性硬化、免疫学特征的非间质病变及其他。疑诊风湿免疫相关肺部病变，建议行肺部高分辨率CT，可分为非特异性间质性肺炎（NSIP）、机械性肺炎（OP）、NISIP重叠OP、淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）。关于肺活检，为什么成人做得多，而儿童做得少呢？孙教授坦言，这是因为成人肿瘤多，为明确病因，会较经常做；儿童感染性疾病多见，肿瘤和免疫少见。因此，有技术、病因等多方面原因。图片来源孙利教授主讲PPT
不同的组织学模式，可能提示这种组织学模式的疾病类型，具有一定参考价值。如肺泡蛋白沉积症见于表面活性剂功能障碍、GM-CSF信号传导障碍、赖氨酸蛋白不耐受、自身免疫机制等；细胞间质性肺炎可见于肺间质糖原增多症；弥漫性肺泡损伤及急性间质性肺炎见于急性呼吸窘迫综合征的组织学改变与DAD的组织或增值状态一致等（见上图）。不同的病变特征的解剖示意图/图片来源孙利教授主讲PPT
寻常型间质性肺炎的肺部高分辨CT特征/图片来源孙利教授主讲PPT
寻常型间质性肺炎的肺部高分辨CT特征及鉴别诊断/图片来源孙利教授主讲PPT
非特异性间质性肺炎的肺部高分辨CT特征/图片来源孙利教授主讲PPT
慢性机化性肺炎的肺部高分辨CT特征/图片来源孙利教授主讲PPT
淋巴细胞性间质性肺炎肺部高分辨CT特征/图片来源孙利教授主讲PPT
致谢
本案例来自广州市妇女儿童医疗中心内科部每个月例行举办的全院病例大讨论，选自.04.10免疫科主持的病例，感谢参与讨论的免疫科主持人、各个科室的发言人和教授们的精彩总结。感谢医院孙利教授分享的《肺部病变-儿童风湿性疾病不容忽视的问题》精彩课程。参考文献：
1.全国儿童风湿病协作组.儿童风湿病诊断及治疗专家共识（三）.临床儿科杂志,（28）：-
2.《诸福棠实用儿科学》（第八版）
3.Rudolph’sPediatrics.22th
本文首发：医学界儿科频道
本文作者：广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新
责任编辑：李小荣
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