翻译：王剑荣编辑：杨靖
摘要
严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-)感染目前已迅速蔓延成为一种毁灭性的全球流行病。静脉-静脉体外膜氧合(V-VECMO)可作为治疗SARS-CoV-所致急性呼吸衰竭的救命措施。虽然我们对ECMO在这种情况下的真正疗效知之甚少，但与季节性流感的特点,急性发作、始发症状和一些并发症方面的自然相似性促使我们在最严重的肺失代偿患者中使用ECMO。本综述总结了根据最近的COVID-19大流行对严重ARDS的ECMO治疗的证据，同时重点研究了SARS-CoV-和ECMO在一起时的血液学和炎症相互作用方面，与一般患者的差异性和相似性。
SARS-CoV-和COVID-19
COVID-19是一种由新的SARS-CoV-病毒引起的疾病，该病毒于年1月出现，现在是一种世界性的流行病。虽然大多数COVID-19患者是中度症状，恢复迅速，但一些患者出现严重的呼吸衰竭，需要入住重症监护病房(ICU)，并常需进行机械通气。SARS-CoV-通过血管紧张素转换酶(ACE)通过受体介导的内吞作用进入靶细胞。ACE是一种I型完整的膜蛋白，具有多种生理功能，在肺（在吸烟者中过表达）、心脏、肾脏和胃肠道。通过肾素-血管紧张素系统(RAS)，病毒可能影响肺循环，但内皮细胞上的表达可能导致其激活，并以高凝状态进一步全身损伤。各种形式的影响内皮细胞，以及其他关键器官（首要的是肝脏），可能解释了临床情况的复杂性。但正如目前在世界范围内的共同报告所表明的那样，在COVID-19的死亡患者中高凝状态是常见的。
除了呼吸机支持、以及其他器官衰竭的支持（肝脏、肾脏和心脏经常参与)，目前有几种药物正在测试(抗病毒药物、抗疟药物、抗生素和在特定炎症途径上有活性的药物），但对任何抗病毒药物或药物组合的问题仍然缺乏一致或推荐。一些治疗策略被证明是部分无效的，甚至有太多相关的副作用。在目前有限的卫生资源情况下，重要的是采用各种辅助疗法，可能有助于获得更好的预后，但考虑到大体外表面与血液接触对炎症的影响，应对单个患者的凝血特征进行几个具体的考虑。
与COVID相关的严重呼吸障碍和V-VECMO
出现严重呼吸妥协并需要机械通气的COVID-19患者死亡率高。鉴于静脉-静脉体外膜氧合(V-VECMO)的潜在可行性，上述内容具有特别重要的意义，因为它可以作为救生救援治疗。虽然对ECMO在COVID中的真正功效知之甚少在大多数严重的肺失代偿期患者中，季节性流感并发症与急性发作和症状的自然相似性促使应用ECMO。
图1显示的一种情况，是常规治疗难以达到最佳的严重的急性呼吸损害的COVID-19肺炎（包括标准的肺保护通气策略、俯卧位、肌松剂和容量优化）ECMO可能需要使用。在这种特殊情况下，指出了V-VECMO的植入标准是：PaO/FiOmmHg和/或动脉血PH7.和PaCO60mmHg。可能会考虑到其他参数机械通气7天，年龄65岁，呼吸机频率每分钟35呼吸(BPM)，平台压30厘米HO。一些研究表明，早期使用V-VECMO治疗呼吸窘迫可能会最大限度地减少呼吸驱动的压力，减少肺部和全身炎症以及严重的多器官功能障碍。因此，V-VECMO是COVID患者对常规干预无效的改善预后和肺保护的可行选择。
另一种可能的情况是严重的心肌炎（图1）。可能会演变成心脏功能障碍。此外，该病毒还可能加剧导致并发缺血性心力衰竭，以及继发脓毒症相关心肌病或脓毒性休克相关情况。所有这些情况可能需要静脉动脉(V-AECMO)置入作为主要的支持。
ECMO管理根据并发症和病理病理生理是复杂和动态的。V-VECMO治疗的COVID-19患者的也可能被伴发脓毒症和心源性休克合并难治性多器官衰竭以及心律失常，这可能需要调整初级配置。在这种情况下，最佳的治疗是双心室减压同时高流量ECMO支持以及肺灌注可能需要氧合血，要实现则需要额外的管路做静脉-动脉(V-VA)ECMO。当最初行V-AECMO的患者发展为严重呼吸功能不全和难治性低氧血症时，也可能需要混合ECMO。这种情况可以通过实施额外的流入套管来解决，以改善氧合（更高的引流，从而更高的灌注流量）和代谢需要，从而产生静脉-静脉-动脉(VV-A)ECMO。其他可能需要改变配置的情况是出现与部位或通路相关的并发症（即血管部位出血或差异性氧合）。
在COVID-19患者中，ECMO可能是对最大治疗无反应的严重和难治性呼吸功能障碍和/或心源性/感染性休克患者有效支持。然而，现有在COVID-19患者的呼吸衰竭治疗报道有限，特别是那些应用V-VECMO治疗的患者，受益的报道不多。从已发表的证据中可以明显看出，SARS-CoV-感染本身促进了季节性流感未见的免疫反应；同样，受影响的患者血液学和凝血特性的变化与季节性流感感染中观察到的不同；在ECMO治疗的基础上，这反过来可能导致免疫和止血系统的不可预测的病理生理变化，使疾病过程复杂化。
细胞因子风暴
细胞因子风暴综合征是一种高炎症状态，其特征是暴发性多器官衰竭和细胞因子水平升高。炎症性疾病的潜在病理生理学可能导致肺、心脏循环或合并血管扩张和膜通透性的紊乱，最终导致严重的血管麻痹性休克难以控制。同时，在ECMO期间，血液和细胞成分与体外循环之间的大而连续的接触表面导致凝血和炎症途径的全身激活，在极端情况下，可能导致血栓形成和弥散性血管内凝血。凝血激活的两个主要机制是超生理的剪应力和外来物质与血液成分之间的相互作用。后者产生炎症反应，如全身炎症反应综合征中已经报道的，涉及白细胞、血小板内皮细胞、内源和外源凝血因子、细胞因子和补体系统。结果是促凝血因子和抗凝因子之间存在不平衡，例如纤维蛋白原导致血栓形成，而高分子vWF的丢失导致出血倾向。
感染引发复杂的宿主反应，其中促炎和抗炎机制可能有助于清除感染和组织恢复，以及器官损伤和继发性感染。免疫反应取决于患者的个体状况、共存疾病以及致病的特异性负担和致病性。最近的一项研究表明，COVID-19与细胞因子升高有关，这使人联想到淋巴组织细胞增生症导致的继发性噬血细胞。所有这些观察可能证明通过炎症途径广泛激活凝血，临床需要警惕血栓形成和管路循环的消耗，然而，在大流行病的背景下，管路可获得性和保护可能变得非常重要。
最后，由于凝血成分在天然免疫和炎症中起着双重作用，凝血酶(活化因子II)也是一种关键的促凝蛋白酶，能够启动血栓栓塞和促炎反应。在持续内皮激活中，抗凝血酶(AT)也起着重要的作用，因为当细胞被激活时，它更多地暴露在内皮上，并且在血液中释放得更多，因此在使用高剂量肝素的情况下消耗相对较快。
COVID-19的发病机制仍处于假设之中，但如果内皮激活至关重要，如内皮表面ACE的存在所认为的情况，AT以及肝素和一般抗凝可能在减少炎症和潜在死亡率方面发挥相关作用。事实上，AT与内皮细胞表面肝素样GAGS的相互作用涉及前列环素的释放，其通过降低IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)的释放来抑制白细胞的激活。所有这些似乎在COVID-19期间升高，这些导致疾病开始时的细胞因子风暴。Ruan和周等人比较存活者和死于COVID-19患者后，已经确定了高水平的IL-6可作为一个潜在的预测因子预测死亡。众所周知，IL-6与跨膜信号通路有关，这会导致血管渗漏，级联的第一步是组织水肿、缺氧，最后是坏死。在这种情况下，血液吸附治疗在过度的炎症反应时可以用来降低细胞因子水平，由于其非特异性吸附特性，也吸收其他物质，如肌红蛋白，游离血红蛋白，或胆红素。Trager等人报告过CytoSorb，VA-ECMO，CRRT支持和氢化可的松成功治疗脓毒性休克和严重的SIRS反应与明显的细胞因子血症，细胞因子和炎症减少。似乎控制促炎反应可能有利于维持血管屏障功能，在组织水肿和氧供不平衡的发展中起着关键作用。
血液吸附和其他血液净化技术可以单独使用，也可以在体外回路结合使用。由于缺乏高级证据，在脓毒症和脓毒性休克的治疗中仍然没有提出CRRT和ECMO临床应用的合理建议。COVID-19死亡率可能是由于病毒激活的细胞因子风暴综合征，因此，如果有一种新的从循环中吸附炎症和其他介质的装置似乎是很有前途的方法。抗IL-6单克隆抗体Tocilizumab最近被认为是一种替代治疗COVID-19患者的记录或细胞因子风暴。已有报告和治疗经验，但其实际效果将由专门的研究评估。
SARS-CoV-感染的实验室异常与V-VECMO
表1列出了在ECMO治疗和COVID-19感染期间观察到的主要实验室变化。重要的是这些V-VECMO管路引起的改变增加了复杂性。特别重要的是血液学、生化和凝血水平特征的波动。
对现有文献的分析表明，SARS-CoV-患者血小板减少是一种相对罕见的现象。然而，迄今为止最大的研究，包括例COVID-19患者，表明在重症监护病房治疗的患者血小板计数减少。在一项强调SARS-CoV-和非SARS-CoV-所致重症肺炎凝血特征差异的研究中，COVID组的血小板计数明显高于非COVID患者。设想在肺部炎症后血栓形成素水平的升高，加剧了更严重的炎症反应和高凝状态。血小板是由骨髓中的巨核细胞产生的，各种细胞因子，包括IL-3、IL-6、IL-9和IL-11，能够触发它们的产生。此外，临床和实验证据表明，血小板是微囊泡的来源，具有很强的促炎潜能。另一方面，一些作者表明血小板在严重的COVID中先升高后降低，患者在住院期间，因此推测治疗过程中血小板的变化可能与COVID-19的进展和预后有关。血小板数量少与疾病严重程度之间的关系也在对例患者的9项研究的Meta分析中被报道。再次，重症患者血小板计数较低。此外，根据已发表的国际血栓和止血学会(ISTH)指南，建议所有患者测定血小板计数。然而，应该强调，血小板监测应结合临床实践，评估其功能。不幸的是，目前的数据不允许在这个问题上有具体的说明。另一方面，血小板减少是ECMO的许多并发症之一。据估计，大约五分之一的患者可能经历严重的血小板减少(血小板50×/L)。这种并发症似乎随着ECMO的持续时间而增加；然而，血小板减少的机制并不像最初出现的那么简单。Abrams等人表明，低血小板计数与ECMO持续时间无关，而与插管时血小板计数和疾病严重程度无关。在ECMO期间血小板减少的发病机制中，也应考虑肝素诱导的血小板减少(HIT)的可能性。有趣的是，与VV-ECMO相比，VA-ECMO上的HIT患者的特征是更严重的血小板减少。此外，这种并发症的严重程度可能取决于ECMO使用的系统-启动减少体外循环设置(PRECiSe)患者的血小板计数低于最小体外回路(MECC)病例。血小板的功能分析也表明血小板活化依赖于这一过程的刺激因素。
目前普遍的共识，大多数人COVID-19患者，尤其是重症患者，以淋巴细胞减少为特征。这种实验室症状主要在成人患者中观察到，而儿童则更少，并可能预测COVID-19的严重程度。第二个重要的观点是淋巴细胞数量减少也是其他冠状病毒引起的疾病的共同特征，包括SARS和MERS。值得注意的是，目前现有的数据表明，淋巴细胞减少是由局部和全身炎症的加剧、淋巴细胞的直接感染和淋巴器官的破坏而动态调节的。此外，糖皮质激素治疗在某些情况下可能引起淋巴细胞减少。在COVID-19患者中描述了不同病因的凝血疾病：重要的是静脉血栓栓塞(VTE)的风险增加。虽然到目前为止还没有病例系列发表，但有报告表明，严重COVID-19疾病住院患者凝血参数异常。在一项来自中国的多中心回顾性队列研究中，D-二聚体水平升高(1g/L)与院内死亡密切相关，即使在多变量调整后(OR18.4，95%CI.6-18.6；p=0.)。在吴等人的队列研究中。涉及01例确诊的COVID-19肺炎患者，与ARDS的发展和从ARDS进展到死亡有关的危险因素包括凝血功能障碍。对于死亡的ARDS患者，凝血功能指数(D-二聚体[差值，.10μg/mL；95%CI，0.89-5.7μg/mL；p=0.])与ARDS患者相比显著升高；D-二聚体升高，其他报告预后不良。在另一项将COVID-19存活者与非存活者进行比较的研究中，非存活者的D-dimer和纤维蛋白降解产物(FDP)水平显著高于非存活者，而71.4%的非存活者在疾病过程中符合弥散性血管内凝血(DIC)的临床标准。
在COVID-19患者中，凝血常规评估的其他实验室参数似乎是正常的，而不管感染的严重程度如何，除了一例严重的SARS-CoV-感染病例的凝血酶原时间(PT)延长和活化部分凝血活酶时间(aPTT)减少。
虽然在危重病人的环境中预防卧床的COVID-19患者的VTE和DIC的最佳抗凝方案尚不清楚，V-VECMO是一把双刃剑；一方面，它促进血栓形成和高凝状态；另一方面，ECMO管路正在清除凝血因子，使它们不可逆转地与表面涂层材料结合。事实上，iv给普通肝素(UFH)是ECMO运行所必需的，通过与抗凝血酶在许多水平上的相互作用，进一步加重了抗凝状态。抗炎功能的AT部分是通过抑制凝血酶，减少血小板活化，中性粒细胞-内皮细胞相互作用，和内皮上调。
在使用ECMO患者，获得性AT缺乏是由于血液稀释、凝血激活和使用UFH所致。AT与UFH结合竞争AT与内皮GAGS的结合，从而增加了炎症相关并发症的可能性。在这种情况下，低水平的AT可以增加血栓性或出血性并发症的风险，第一是由于肝素的作用降低，第二是由于相关的伴随炎症反应、器官损伤和伴随的凝血因子消耗。虽然有几位作者报告说，在COVID-19中使用较高剂量的肝素降低了死亡率，但得出明确的结论还为时过早，但应考虑在ECMO期间对凝血特征的深入