作者：金文婷马玉燕
审阅：胡必杰潘珏
一、病史简介
男性，62岁，吉林人，-01-02医院感染病科
主诉：耳痛、听力下降2月余，发现肺部结节1月。
现病史：
年10月出现左侧耳部疼痛，伴耳鸣、听力下降，无发热、寒战、盗汗。-10-23医院五官科就诊，诊断为中耳炎，予头孢曲松治疗1周后症状无明显好转。-11-01行耳鼻内窥镜检查：左耳鼓膜浑浊，鼓室积液；右耳鼓膜内陷，鼓气良好；鼻中隔右偏，双侧鼻腔及鼻咽部粘膜光滑；行鼓膜穿刺见脓性液体，继续予头孢曲松抗感染。-11-08查WBC6.9*10^9/L、N73.9%、L15.8%；ENTCT：双侧中耳乳突炎，建议MRI检查除外左侧胆脂瘤；停抗生素治疗。左耳听力进行性下降，伴耳鸣、头痛，无发热，同时右耳听力也下降。11月中旬出现右侧耳前无痛性肿块、逐渐增大，约一周后出现左侧面部麻木感、左眼闭合费力、左侧鼻唇沟变浅、口角向右侧歪斜。-11-19复查耳内窥镜：双耳鼓膜充血膨隆，鼓室积液；再次头孢曲松抗感染1周，症状无好转。
-11-29就诊于我院耳鼻喉科，行鼓膜分泌物细菌培养（12-04回报）：烟曲霉2+、念珠菌属3+；
-12-03医院住院，查WBC：9.93*10^9/L、N84.2%、L6.8%；血白蛋白34g/L；肌酐：66umol/L；尿常规：隐血（++）、蛋白（++）、白细胞（+）；头颅MRI增强：双侧中耳乳突炎，右侧腮腺肿块，鼻咽左侧壁软组织增厚，涉及部分颅底、咽旁间隙及海绵窦底，鼻咽癌可能；胸部增强CT：两肺多发结节，考虑转移，左侧胸腔少量积液，纵隔和肺门区淋巴结转移可能。-12-04行鼻内镜见左侧鼻咽部新生物，病理示：（左鼻咽）粘膜及肉芽组织慢性炎，伴大片坏死、炎性渗出，并见不典型类上皮细胞、个别朗罕氏巨细胞反应，肉芽肿性病变不除外；抗酸（-）。
-12-05医院检查，12-07PET-CT考虑：1.鼻咽占位，累及左侧筛窦，FDG高代谢，MT可能。两肺多发MT，两侧肺门淋巴结MT，两侧上颈部、颌下、右侧锁骨上淋巴结MT不除外，左侧胸腔积液；2.鼻中隔及左侧下鼻甲粘膜增厚，FDG高代谢；3.脾脏弥漫性FDG代谢增高；4.双侧乳突小房炎症可能，右侧腮腺炎症可能，左侧腮腺腺瘤可能，双侧肾上腺增生，左肾囊肿，双侧肱骨良性病变，双侧髋关节置换术后，金属伪影致盆腔显示不清；12-07耳前肿块病理示炎性坏死，组织细胞，多核巨细胞，倾向炎性病变，肿瘤证据不足，医院进一步就诊。
-12-12我院查WBC：11.8*10^9/L、N82.2%、L6.7%。支气管镜检查：左下叶背段开口处粘膜粗糙，充血，未见新生物，余支气管腔未见异常，外周超声结合透视，活检钳不能抵达病灶，故未进行活检；12-13全麻下行鼻咽部肿物活检术+左侧下鼻甲部分切除术，活检病理示：（左鼻咽顶）粘膜及肉芽组织急慢性炎，伴大量坏死及炎性渗出，间质内淋巴细胞；（左咽隐窝）浆细胞、中性粒细胞及多核巨细胞浸润，少数细胞有异型，组织有挤压及变性，部分区域病变侵及软骨组织；免疫组化：CKpan（上皮+）、CD68（组织细胞+）、Lysozyme（+）、CD34（血管+）、ERG（血管+）、Ki67（5%+）、CD3（部分+）、CD20（部分+）、六胺银（-）、PAS（-）、抗酸（-）；医院病理会诊：主要为纤维性坏死伴炎症细胞浸润。再次头孢曲松抗感染治疗，症状仍不缓解。
-12-23因胸闷、气促、双下肢水肿就诊于我院急诊，查WBC：18.19*10^9/L，N90.4%；PCT：0.49ng/ml；ALT/AST62/84U/L、白蛋白28g/L、Scrumol/L；CRP90mg/L；D-dimer：5.73mg/L、cTNT0.74ng/ml、BNPpg/ml；血气分析：PH7.43，PaO.8mmHg，PaCO.3mmHg；考予肺部多发结节、双侧胸腔积液、心功能不全、低蛋白血症，对症利尿、保肝、美罗培南抗感染治疗。
-12-24医院住院，继续美罗培南抗感染，并予丙种球蛋白5gqd治疗，12-26行左侧胸腔穿刺引流，共引流黄色胸水ml，胸水常规：总细胞*10^6/L，红细胞*10^6/L，白细胞*10^6/L，多核细胞53.5%，单核细胞46.5%，李凡他试验++；胸水生化：总蛋白30g/L，白蛋白16g/L，葡萄糖4.4mmol/L，氯99mmol/L，LDHU/L；胸水ADA14U/L。上述处理后，患者胸闷、水肿症状好转，但因排尿困难，12-26予留置导尿。
3日前出现发热，Tmax38℃，无明显咳嗽咳痰，因耳、鼻症状仍未缓解，为明确诊断和进一步治疗，于-01-02收入我院感染病科。
病程中，患者精神、饮食、夜眠差，大便未见明显异常，近期排尿困难，予留置导尿管，2月内下降3kg。
既往史：年因双侧股骨头坏死行双侧髋关节置换术；否认高血压、糖尿病、心脏病史。
二、入院检查（-01-02入院）
T36.2℃；P80次/分；R20次/分；BP/93mmHg
神清，精神可，右耳前可及一质韧肿块，局部无皮肤发红、皮温升高，无触痛、波动感。双眼结膜充血，眼球无突出、瞳孔等大等圆、对光反射灵敏。双耳听力明显下降，耳廓、乳突无压痛。鼻中隔右偏，鼻窦区无压痛。左侧额纹、鼻唇沟变浅、左眼眼裂稍增大，伸舌右偏。双肺呼吸音清，未及干湿啰音，心律齐，各瓣膜区未及杂音。
血常规：WBC13.92X10^9/L，N81.6%，Hbg/L;
炎症标志物：hs-CRP：.9mg/L，PCT：0.22ng/mL，ESR：37mm/H，铁蛋白ng/mL；
尿常规：pH6.5，比重1.，隐血4+，蛋白+；
血气分析(未吸氧)：PH7.53，PaOmmHg，PaCOmmHg，SpO%，BE9.2，SB32mmol/L，CB32.mmol/L；
生化：白蛋白:29g/L,ALT/AST48/62U/L,Scrμmol/L；估算GFR(CKD-EPI方程)55ml/min/1.73m2,K3.1mmol/L,Ca2.01mmol/L,P0.87mmol/L；
心肌损伤标志物：cTnT0.21ng/ml，BNPpg/ml；
细胞免疫：淋巴细胞数:.7cells/uL,CD4T细胞:21.9%,CD8T细胞:41.2%,CD4/CD8:0.5；
G试验:阴性；T-SPOTA/B：0/0；
CMV抗体、风疹病毒、EBVIgM：阴性；HIV抗体：阴性；
甲状腺功能、肿瘤标志物：基本正常；
三、临床分析
病史特点：患者老年男性，既往无明确基础疾病，主要表现为耳部疼痛、听力进行性下降、耳道及鼻窦脓性分泌物，CRP、ESR升高，头孢曲松抗感染治疗效果不佳，头颅MRI：双侧中耳乳突炎；左侧上颌窦、筛窦及蝶窦少许炎症。胸部CT：多发结节病灶、部分伴空洞形成。PET/CT提示全身多发病灶，鼻咽部、鼻窦、肺、中耳、淋巴结、乳突、腮腺，SUV均明显升高。鼻窦部病灶、腮腺病灶病理提示肉芽肿性炎症性病变。分泌物培养提示曲霉菌、念珠菌。需考虑以下疾病：
慢性细菌性感染：患者慢性病程，反复耳鼻查体可见脓性分泌物，抗普通细菌感染效果差，患者全身毒性症状不明显，CRP、ESR有所升高，病理反复肉芽肿性炎症，需考虑非结核分枝杆菌可能，可进一步行分泌物分枝杆菌培养、肺穿刺活检、肺组织微生物检查以明确。
侵袭性真菌感染：如曲霉菌、毛霉菌等都可累及鼻及鼻窦、肺、淋巴结，该患者反复抗细菌治疗无好转，且病灶持续进展，从耳鼻部扩展至肺、淋巴结，鼻腔活检提示肉芽肿性炎症，鼻腔分泌物培养提示曲霉菌，需考虑全身曲霉菌感染可能。可进一步行GM试验、再次活检等证实。
鼻咽部肿瘤伴全身转移：该患者以耳鼻部症状起病，反复抗感染效果不佳，PET/CT提示全身多发病灶，鼻咽部、鼻窦、肺、中耳、淋巴结、乳突、腮腺，SUV均明显升高，需考虑肿瘤性疾病可能，虽两次病理均无肿瘤证据，在合并感染情况下也可能存在标本留取表浅，未达到肿瘤病灶的可能性，可考虑重复活检以明确。
ANCA相关血管炎：可累及耳鼻喉、肺、气管支气管、肾等多系统，也可仅累及单一器官，如耳或鼻。该患者有全身多部位病灶，炎症标志物升高，入院前有低热，入院后检查尿蛋白、尿隐血阳性，Scr升高，需考虑该疾病。可进一步完善自身抗体检测、肺内病灶穿刺活检等进一步明确。鼻腔见大量脓性分泌物，培养提示曲霉菌、念珠菌，不排除同时合并感染。
四、进一步检查、诊治过程和治疗反应
-01-02送曲霉三联检；
-01-03开始予以美罗培南1.0q12h+泊沙康唑5mlqid抗感染治疗；
-01-03耳鼻喉科会诊：（1）鼻咽镜检查：双侧鼻腔大量血痂完全堵塞总鼻道及中鼻道，质硬，清理后见大量脓性分泌物，局部黏膜苍白，鼻咽部较多痂皮覆盖，左侧粘膜稍隆起。右侧鼻黏膜光滑，未见明显新生物。（2）耳道内镜检查：右侧外耳道大量脓性分泌物，送微生物培养，右侧鼓膜无法窥及；左侧外耳道通畅，鼓膜完整、浑浊，鼓室内情况不明。诊断意见：（1）鼻腔鼻咽感染；（2）鼻咽肿物；（3）肺占位性病变。会诊建议：完善微生物培养检查；加强鼻腔清洗护理，诺斯清喷鼻tid；必要时再行鼻咽部活检术。
-01-03鼻咽部及耳道脓性分泌物微生物检查：鼻咽部涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌：阴性；右耳道分泌物涂片细菌、抗酸杆菌阴性：找真菌见中量真菌孢子；
-01-03嘱借外院鼻咽部活检标本病理切片，至我院病理科专家会诊；
-01-03自身抗体回报：抗核抗体:颗粒1:；p-ANCA:阳性；c-ANCA:阴性；PR3:RU/ml；MPO:2.3RU/ml；鼻、耳、肺、肾多系统累及，考虑血管炎多系统累及，请风湿科会诊；
-01-04头颅MRI：双侧中耳乳突炎；左侧上颌窦、筛窦及蝶窦少许炎症；
-01-04风湿科会诊：考虑ANCA相关血管炎(肉芽肿性多血管炎)；肺部占位、炎症可能大，肿瘤待排；肾功能不全；多浆膜腔积液。建议：需完成检查明确肺部占位性质，胸水培养、找脱落细胞等排除感染、肿瘤，必要时肺活检；积极保护重要脏器功能;如无禁忌，可予以甲强龙80mgivgttqd；羟氯喹0.2qd口服；SMZ0.96tid口服。
-01-04曲霉三联检阴性；
-01-04综合分析，考虑ANCA相关血管炎可能性大，加用甲强龙80mgqdiv治疗，继续美罗培南1.0q12h+泊沙康唑5mlqid抗感染治疗。
-01-05转风湿科进一步治疗。
转住风湿科
-01-05考虑肉芽肿性血管炎，予以甲强龙80mgqd*7天+免疫球蛋白20gqd*5天治疗，并加用环磷酰胺50mgqd调节免疫。同时复方SMZ+泊沙康唑抗感染；妥布霉素地塞米松滴鼻，可乐必妥滴耳；
微生物培养陆续回报：
鼻咽分泌物培养：白色念珠菌2+;表皮葡萄球菌3+；
右耳道分泌物培养：白色念珠菌2+；近平滑念珠菌2+；
-01-07外院鼻咽部活检病理切片我院病理科（谭云山教授）会诊：少量粘膜组织、软骨组织及炎性渗出物，部分区见到凝固性坏死，肉芽肿病变不明显，部分区肌性小血管壁可见到中性粒细胞、淋巴细胞浸润，部分区可见到较多中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞，免疫组化无肿瘤依据，考虑炎症性病变，考虑血管炎。
-01-09复查hs-CRP:4.1mg/L，ESR:5mm/H，较入院前明显下降。耳痛、耳道流脓等症状明显缓解。
-01-12甲强龙改为泼尼松60mgqdpo，继续环磷酰胺50mgqd调节免疫、复方SMZ+泊沙康唑抗感染；
出院后随访
-01-13予以出院，此后门诊规律随访，泼尼松剂量风湿科门诊逐渐减量，环磷酰胺50mgqd治疗，SMZ抗感染。
患者出院后仍有鼻腔分泌物、鼻腔不畅、双耳闷胀感，1月后尿蛋白、尿隐血转阴、炎症标志物正常、，肌酐降至正常。多次耳鼻喉科随访左侧鼻腔大量血痂及脓痂，-01发现左眼巩膜穿孔（血管炎相关性可能)。
-03-29复查胸部CT：双肺多发结节均较前明显缩小，空洞消失，胸腔积液吸收。复查头颅MRI：双侧中耳炎症较-01-03好转，鼻窦炎症部分好转，双侧乳突炎较前相仿。
-06-02复查CRP0.9mg/L，血沉7mm/H,p-ANCA转阴，PR3抗体滴度降至正常，-06-04复查胸部CT：双肺多发结节均进一步缩小。目前泼尼松20mgqd+环磷酰胺50mgqd继续治疗中….
炎症标志物及用药情况
胸部CT
头颅MRI+C
五、最后诊断与诊断依据
最后诊断：
1、肉芽肿性多血管炎(累及鼻、耳、肺、淋巴结、肾、眼)
2、合并感染性中耳乳突炎、鼻窦炎可能？
诊断依据：
患者老年男性，既往无明确基础疾病，主要表现为耳痛、听力下降、耳道及鼻窦脓性分泌物等，后续相继出现双肺结节、尿隐血尿蛋白阳性、Scr升高等多系统受累表现；CRP、ESR升高，头孢曲松抗感染效果不佳，鼻窦部病灶、腮腺病灶病理提示肉芽肿性病灶，并在血管周围见较多中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞浸润；入院查自身抗体p-ANCA阳性，PR3抗体，予以糖皮质激素、环磷酰胺治疗后，炎症标志物降至正常，肌酐下降、尿蛋白转阴，尿隐血阴性，PR3抗体滴度逐渐下降，肺内结节病灶逐渐减少，耳疼较前缓解，部分鼻窦炎症较前缓解，故考虑肉芽肿性血管炎累及多部位诊断明确。患者反复多次鼻、耳内镜检查提示有脓性分泌物，微生物培养有曲霉等病原菌检出，考虑合并感染可能。
六、经验与体会
抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)相关血管炎，包括肉芽肿性多血管炎(Granulomatosiswithpolyangiitis，GPA，即韦格纳肉芽肿)、显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis,MPA)和嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis，EGPA，即Churg-Strauss综合征)。GPA或MPA患者都可出现耳鼻喉(ear,noseandthroat,ENT)表现，但GPA患者更为多见(估计发生率为90%vs35%)。耳鼻喉表现包括鼻结痂、鼻窦炎、中耳炎、耳痛、耳漏、持续性鼻溢、脓性/血性鼻分泌物、口腔和/或鼻溃疡，以及多软骨炎。患者常会发生传导性和/或感音神经性听力损失，两者均可导致重度永久性听力损害。GPA更典型的表现为鞍鼻畸形的骨和软骨破坏、上气道和眶后肿块、颅神经卡压。该例患者起病时即表现为耳鼻部症状，多次五官科就诊，均因见脓性分泌物、鼻窦炎、中耳炎等表现而考虑感染性病变，反复抗感染治疗效果不佳。耳鼻喉科医生很多情况是第一个接触到大多数GPA的医生，对于反复发作的上呼吸道感染、中耳炎、粘膜溃疡和喉炎患者，必须考虑到这一诊断。正确和早期诊断对即将实施的治疗至关重要，并可避免不可逆转的器官损害。本例从出现较典型症状至明确诊断长达2个月，反映我国相关临床医生对这类疾病的认知不足。
PET/CT目前广泛应用于肿瘤病灶的诊断、评估，以及部分疑难感染性疾病的鉴别诊断。GPA患者病灶在PET/CT上通常显示18F-FDG摄取明显增加，甚至在普通CT尚未表现结构异常或没有临床症状情况下，PET/CT已出现受累脏器18F-FDG摄取升高的表现。因此，PET/CT既可检测隐匿性累及部位，也可用于评估GPA病情严重程度。鉴于其敏感性，也有个别报道用于GPA治疗后的疗效评估。该病例PET/CT提示多部位病灶代谢明显增高，最初被怀疑为癌症伴多发转移病灶，由于中山感染病科对PET/CT在非肿瘤疾病的诊断方面积累了较丰富的经验，本例外院多次活检均无肿瘤证据，结合相关病史，入院当天我们便考虑血管炎等非肿瘤性疾病的可能性，并积极进行相关检查和诊断性治疗。
目前GPA的治疗仍以全身性糖皮质激素及免疫抑制剂治疗为主，该患者在静脉冲击治疗后，耳痛好转、肺内病灶明显吸收，但仍有持续的鼻腔不畅伴双耳闷胀感。文献报道提示鼻窦GPA的治疗比较困难，标准的药物治疗及外科手术干预通常无效或效果不佳，以培养为导向的抗生素及局部抗生素冲洗对改善疗效，可能有所帮助。
参考文献
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[2]HusseinRabieSalehFarghalyetal.,18F-FluorodeoxyglucosePositronEmissionTomography/ComputedTomographyintheAssessmentofOccultInvolvementinWidespreadGranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener‘sGranulomatosis).IndianJNuclMed.Apr-Jun;34(2):–.
[3]KimiteruItoetal.,EvaluationofWegener’sgranulomatosisusing18F-fluorodeoxyglucosepositronemissiontomography/