在衡道医学新媒体开设的「进阶直播课」栏目中，我们有幸请到了上海交通大医院病理科易红梅老师，带来了「淋巴组织增生性病变病理体系化课程」。
为了大家可以更好地学习消化，我们不仅有直播课程回放，医院笪倩老师整理了配套的学习笔记。今天带来第一讲：《EBV阳性的淋巴组织增生性病变病理诊断》（上）的讲解部分。（注：病例介绍的部分将在下一次内容中为大家呈现！）
医院
主治医师硕士
笪倩
EB病毒相关知识：
EBV是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒（HHV4）；
双链DNA病毒，基因组全长kb，编码约个基因；
主要感染B细胞，也可感染T细胞、NK细胞、上皮细胞。
EB病毒的感染方式：复制性感染、潜伏感染
复制性感染：病毒DNA转录，VCA和EA充分表达，产生成熟病毒颗粒，并伴宿主细胞的溶解和死亡；主要见于EBV感染性疾病，如传染性单核细胞增多症。
潜伏感染状态下表达的基因：
1)核心抗原：EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、EBNA-3B、EBNA-3C、EBNA-LP；
2)潜伏膜蛋白：LMP-1、LMP-2A、LMP-2B；
3)短小mRNA：EBER-1、EBER-2；
4)根据基因的表达情况，目前将潜伏感染分为四型。
类型
表达的基因
相关病变
Ⅰ型
EBNA-1、EBERs
Burkitt淋巴瘤
浆母细胞性淋巴瘤
Ⅱ型
EBNA-1、LMP-1、LMP-2A、LMP-2B、EBERs
经典性霍奇金淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤
慢性活动性EBV感染
EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性
Ⅲ型
EBERs+其余9个基因均表达
移植相关淋巴组织增殖性疾病
0/Ⅳ型
EBERs
健康携带者
EBV阳性的淋巴组织病变包括哪些？
反应性增生：
1)传染性单核细胞增多症（较多见）；
2)EBV感染性淋巴结炎；
3)EBV感染性扁桃体炎；
4)EBV感染性鼻咽炎、肺炎等。
EBV阳性的淋巴组织增殖性疾病（EBVpositivelymphoproliferativedisorders，EBV+LPD）
免疫缺陷相关的淋巴组织增殖性疾病：
1)原发免疫功能异常的淋巴组织增殖性疾病；
2)HIV感染相关的淋巴组织增生和淋巴瘤；
3)移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD)；
4)非移植性医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病。
淋巴瘤
1)经典性霍奇金淋巴瘤（+/-）；
2)Burkitt淋巴瘤（-/+）；
3)EBV阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤，非特指性（+）；
4)浆母细胞性淋巴瘤（-/+）；
5)慢性炎症相关的弥漫性大B细胞淋巴瘤（+）；
6)原发渗出性淋巴瘤（+/-）；
7)儿童系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤（+）；
8)NK/T细胞淋巴瘤（+）；
9)侵袭性NK细胞白血病（+）；
10)结内EBV阳性的细胞毒性T细胞淋巴瘤（+）；
11)血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（背景B细胞+/-）；
12)外周T细胞淋巴瘤,NOS（-/+）。
备注：（+）是诊断要点中必须要有EBV原位杂交阳性；（+/-）或（-/+）提示诊断要点中可有/无EBV原位杂交阳性。淋巴组织增生性病变诊断的步骤和方法
临床信息的了解；
组织学结构的观察；
细胞形态的判断；
生长方式的评价；
辅助手段的应用。
EBV阳性的淋巴组织病变诊断思路
详细了解临床信息：病程长短？是局部病变还是全身系统性病变？免疫状态？
判断EBV阳性的细胞种类（B细胞，T细胞，NK细胞）？
是反应性还是肿瘤性？
具体类型？
临床信息
病程短（一周或1个月以内），急性起病
1)传染性单核细胞增多症；
2)EBV感染性淋巴结炎、扁桃体炎等；
3)儿童系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤；
4)侵袭性NK细胞白血病；
5)EBV相关的噬血细胞综合症。
病程长（3个月或半年）
1)反复发作、时好时坏：考虑慢性活动性EBV感染；
2)进行性加重：首先考虑淋巴瘤。
明确的免疫功能缺陷
1)原发免疫功能异常的淋巴组织增殖性疾病；
2)HIV感染相关的淋巴组织增生和淋巴瘤；
3)移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD)；
4)非移植性医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病。
传染性单核细胞增多症
临床特征：
1)好发于儿童、青少年，10-19岁为发病高峰；
2)典型病例有发热、咽喉炎、淋巴结肿大（三联征），伴肝脾肿大；
3)外周血出现非典型性淋巴细胞；
4)血清EBV抗体阳性；
5)一般1-4周自愈。
镜下形态：
1)正常结构不同程度紊乱；副皮质区增生、扩大；
2)增生细胞包括免疫母细胞、组织细胞、小淋巴细胞、浆母细胞及浆细胞，构成B细胞增殖成熟谱系；
3)核分裂像易见；可见坏死。
免疫表型、原位杂交及基因重排：
1)增生B细胞CD20表达强弱不一；
2)CD30异质性表达，CD15（-）；
3)病变早期增生细胞B细胞为主；随着病程演变，细胞毒性T细胞增多，表达CD8、TIA-1；
4)EBER（+）；
5)Ig重排（-），TCR重排（-）。
EBV阳性的淋巴组织增殖性疾病（EBVpositivelymphoproliferativedisorders，EBV+LPD）
定义：是指EBV感染的一组具有发展谱系的淋巴组织疾病，包括增生性、交界性、肿瘤性三个阶段。
EBV+LPD分型
1)B细胞型：
a)淋巴瘤样肉芽肿；
b)慢性活动性EBV感染-B细胞型；
2)T/NK细胞型：a)系统型慢性活动性EBV感染-T/NK细胞型；
b)皮肤慢性活动性EBV感染：
种痘水疱样淋巴组织增殖性疾病；
严重蚊虫叮咬过敏反应。
淋巴瘤样肉芽肿（Lymphomatoidgranulomatosis）
临床特征：
1)西方国家亚洲国家；
2)好发于成年人（有免疫缺陷和潜在免疫缺陷的人群），男:女≥2:1；
3)部位：肺、肾脏、肝脏、皮肤、脑。
大体形态：大小不等的结节状病灶，中央出现坏死、空洞。
镜下形态：
1)数量不等的EBV阳性的B细胞+显著的炎性细胞构成；
2)B细胞形态不典型，呈免疫母细胞样、RS细胞样；
3)炎性细胞包括小淋巴细胞、浆细胞及组织细胞，很少见中性/嗜酸性粒细胞；
4)围绕血管、并破坏血管壁。
免疫表型及原位杂交：
1)EBER+；
2)EBV阳性的B细胞：CD20、CD79a+；不同程度表达CD30，CD15（-）；
3)背景小淋巴细胞：CD3、CD5+，CD4+CD8+。
分级：
分级
形态不典型大细胞
坏死
EBV+B细胞
（/HPF）
1级
无/极少
无/小灶状
5个
2级
偶见/小簇状
常见
5-50个
3级
易见/聚集成小片状
广泛
50个
慢性活动性EBV感染（chronicactiveEBVinfection，CAEBV）
诊断标准（同时满足）：
1)进行性或反复性传染性单核细胞增多症样症状持续3个月以上；
2)外周血单个核细胞中：EBVDNA＞10*2.5copies/mg；
3)器官病变的组织学证据；
4)病变组织内EBER+，或EBNA+、LMP1/2+；
5)患者无免疫缺陷、无恶性或自身免疫性疾病。
慢性活动性EBV感染，B细胞型（较为罕见）
西方国家亚洲国家；儿童和年轻成人；
发热，淋巴结增大，肝脾增大，皮疹等多发多系统病变；
显著的T细胞炎性背景中EBER阳性的B细胞；
发展谱系：增生性（多形性多克隆）、交界性（多形性寡克隆）、肿瘤性（单形性单克隆）；
5年生存率约73%。
系统性慢性活动性EBV感染，T/NK细胞型
临床特征
1)高发人群：东亚和中南美洲国家儿童及青少年，男性多见；
2)累及部位：最常累及肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓、皮肤；肺、肾脏、心脏、中枢神经系统及胃肠道也可受累；
3)临床表现：发热，肝脾增大，淋巴结肿大，皮疹，严重蚊虫叮咬过敏反应、腹泻、葡萄膜炎等。
形态特征：根据组织结构破坏程度和细胞异型性，将CAEBV分为三级：
1级：结构无破坏，细胞无异型/轻度异型（增生性）；2级：结构部分破坏，细胞轻/中度异型（交界性）；3级：结构完全破坏，细胞中/重度异型（肿瘤性）。免疫表型及原位杂交：
1)T细胞型：表达T细胞标记，大部分病例CD4+，少数病例CD8+，细胞毒性分子；
2)NK细胞型：CD3+，CD56+，细胞毒性分子；
3)EBER+（EBER阳性细胞数目前无统一标准，有文献报道的参考标准为50/HPF；对于活检取材有限的小标本30/HPF）。
TCR基因重排：
1级：多克隆性增生，重排（-）；2级：寡克隆、单克隆性增生，重排（+/-）；3级：单克隆性增生，重排（+）。治疗与预后：
1)抗病毒治疗、对症治疗或温和化疗（VP16和门冬酰胺酶）；造血干细胞移植；
2)大部分病例反复惰性病程，少数病例发展迅速；多器官功能衰竭、DIC；
3)NK细胞型预后好于T细胞型；
4)T细胞型：发病年龄8岁、有2个以上合并症、血中EBV-DNA拷贝数高的患者预后较差；CD4+者比CD8+具有更强的侵袭性；
5)病理分级与预后无明显的相关性。
种痘水疱病样淋巴组织增殖性疾病（Hydroavacciniforme―likelymphoproliferativedisorder）
临床特征：
1)亚洲、中南美洲和墨西哥；儿童起病，少数发生于青少年；
2)由皮疹发展到水疱、坏死、结痂、疤痕，常发生于日光暴露部位的皮肤，早期可自行缓解；可伴淋巴结肿大、反复发热。
病理特征：
1)细胞中等大小，从轻度异型-明显异型；
2)增生细胞主要是CD8阳性T细胞，极少数病例为NK细胞（CD56阳性）；EBER+；
3)TCR检测：多克隆、寡克隆、单克隆；
4)部分病例到青春期后完全恢复健康；部分病例进展为系统性慢性活动性EBV感染或淋巴瘤；一般持续10-15年。
严重蚊叮超敏反应（Severemosquitobiteallergy）
临床特征：
1)多发生在儿童；
2)蚊虫叮咬后皮肤出现红色斑片/斑块、大水泡、坏死、结痂、大疤痕，按此顺序被叮后反复出现；伴或不伴发热。
病理特征：
1)病灶中NK细胞增生；EBER+；
2)外周血IgE增高；
3)比种痘样水疱病样LPD的预后好，少数病例可进展为结外NK/T细胞淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病。
局限性EBV+T/NK细胞淋巴增殖性疾病
无典型的IM样症状；
无种痘水疱样或蚊虫叮咬超敏反应相关病史；
以反复发作的局部溃疡、肿块为表现，如皮肤、胃肠道、牙龈、喉等部位，相对应的症状如疼痛、腹泻，病程反复达3个月以上。
EBV阳性淋巴组织增殖性疾病（EBV+LPD）的鉴别诊断
与良性反应性增生（如IM）鉴别
CAEBV早期病变（Ⅰ级、Ⅱ级）与IM在形态上都为多形性，多克隆性增生；临床病程具有重要的参考意义。
如果病程在1-3个月之间，如何诊断？
建议诊断：符合/考虑传染性单核细胞增多症，不除外CAEBV早期改变，建议抗病毒、对症治疗并随诊、复查。与EBV阳性的淋巴瘤鉴别
两者在形态、免疫表型及分子检测上无法区别，临床病程具有决定性作用。
CAEBV-T/NK型Ⅱ级或Ⅲ级：
1)系统性疾病，发病起即有全身症状；
2)反复数月、数年；
3)时好时坏，后期加重。
外周T细胞淋巴瘤NK/T细胞淋巴瘤：1)局部病变起病；
2)进行性加重；
3)逐步扩散至全身。
本