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年11月16日/医麦客eMedClub/--年11月12日，内蒙古自治区锡林郭勒盟苏尼特左旗2人经专家会诊，被诊断为肺鼠疫确诊病例。目前，一名患者病情稳定，另一名患者病情危重，但未进一步恶化，已在北京市朝阳区相关医疗机构得到妥善救治，相关防控措施已落实。
▲图片来源：wjw.beijing
两名确诊的鼠疫患者是一对牧民夫妻，男性43岁，女性46岁，来自内蒙古锡林郭勒盟苏尼特左旗某村镇。分别于10月25日和31日发病，在当地治疗效果不佳的情况下，11月3日由救医院急诊抢救室，后分别于11月4日和5日转入呼吸ICU。医院进行隔离治疗。
鼠疫是WHO规定的国境检疫传染病。《中华人民共和国传染病防治法》中将传染病级别分为甲类、乙类、丙类，而鼠疫是甲类传染病，并且高居甲类传染病之首。WHO规定的国境检疫传染病
传染病之首——鼠疫
鼠疫，又称黑死病，是一种古老的传染病，是由鼠疫耶尔森氏菌引起自然疫源性疾病。鼠疫起病急、病程短、死亡率高、传染性强、传播迅速，潜伏期一般为1至6天，个别病例可达8至9天。鼠疫主要的临床类型包括腺鼠疫、肺鼠疫和败血型鼠疫，其他类型鼠疫如皮肤鼠疫、肠鼠疫、扁桃体鼠疫等型比较少见。临床表现也有所不同：
腺鼠疫：高热、畏寒、伴恶心呕吐、头痛及四肢痛、颜面潮红、结膜充血、皮肤黏膜出血点等。多表现为腹股沟淋巴结、腋下淋巴结和颈部淋巴结肿大，且发展迅速，多为单侧，一周后淋巴结很快化脓破溃。
肺鼠疫：起病急，畏寒高热、头痛胸痛、呼吸急促、嘴唇发紫、咳嗽、咳黏液或血性泡沫痰，常因心力衰竭、出血、休克而死亡。
败血症鼠疫：高热寒战、神志不清、昏迷，进而发生感染性休克、弥散性血管内凝血及广泛皮肤出血和坏死等。
腺鼠疫是全球最常见的鼠疫类型，腺鼠疫的人间传播较为罕见，腺鼠疫可进而发展到肺部，成为肺鼠疫；肺鼠疫是发展最为迅猛的鼠疫类型，此次确诊的鼠疫就是肺鼠疫，以呼吸道症状为主，其潜伏期可短至24小时，病死率高，如果抢救不及时2到3天内死亡，任何肺鼠疫感染者均可通过飞沫把感染传播给他人；败血症型鼠疫最为凶险，救治不及时的话病死率几乎达到%。
鼠疫的传播途径
鼠疫通常在啮齿动物之间流行，但是也会在人间流行，人对鼠疫普遍易感，无性别年龄差别。鼠疫传染源为感染动物和肺鼠疫患者，宿主动物常见有啮齿类动物和野生食肉动物，如灰旱獭、红旱獭、喜马拉雅旱獭和长尾黄鼠等。一般鼠疫的传播途径：
媒介传播：主要是通过跳蚤吸血传播，即跳蚤叮咬染疫动物后再叮咬人。接触传播：人类通过猎捕、宰杀、剥皮及食肉等方式直接接触染疫动物时，细菌可以通过手部伤口进入人体，经淋巴管或血液引起腺鼠疫或败血型鼠疫。这种直接接触感染甚至可以通过非常细小的伤口形成感染，如手指的倒刺等。空气传播：肺鼠疫患者呼吸道分泌物中含有大量鼠疫菌，患者呼吸、咳嗽时便将鼠疫菌排入周围空气中，形成细菌微粒及气溶胶，这种细菌悬浮物极易感染他人，造成人间肺鼠疫暴发。接触肺部感染的染疫动物，如感染鼠疫的狗、猫等，也可以直接经呼吸道感染，引起原发性肺鼠疫。当鼠疫菌感染人发展成为肺鼠疫时，即使在疾病早期也有传染性。肺鼠疫人传人的传播方式可造成鼠疫大流行，其波及地区远远超出疫源地范围。鼠疫主要在啮齿动物中循环进行，形成自然疫源地。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所教授俞东征指出，我国主要有四大片鼠疫自然疫源地构成最大的威胁，它们是内蒙古中部和西部地区的长爪沙鼠鼠疫自然疫源地；内蒙古东部地区是达乌尔黄鼠鼠疫自然疫源地；我国西部地区旱獭鼠疫自然疫源地；我国南方家鼠鼠疫自然疫源地。▲中国天然鼠疫疫源地（图片来源：journals.plos）鼠疫治疗和预防手段
虽然鼠疫是人类历史上最具破坏力的感染之一，但是及时的抗生素治疗可降低鼠疫的病死率。鼠疫杆菌能够快速产生药物耐受性，所以研究者们一直在持续更新杀伤该病原体的药物。年，科学家们发现了一类能够抑制革兰氏阴性菌外膜合成所必需的酶“LpxC”的抗生素-“LPC-”，小鼠试验表明该抗生素具有抑制鼠疫杆菌感染的能力，相关结果发表在《mBio》杂志上。
▲LPC-和LPC-在体外显示出对鼠疫耶尔森氏菌的抗生素活性（图片来源：mbio.asm）研究人员发现LPC-在高剂量范围内没有严重的副作用。体内试验表明该化合物具有广谱的抗菌效力，其中包括临床上的高度耐药性细菌。为了检测该抗生素治疗鼠疫的能力，研究人员给小鼠接种了鼠疫杆菌。对照组不做任何治疗，实验组则在感染18小时之后接受了该药物的治疗。5天后，接受药物治疗的小鼠得以存活，而对照组小鼠则全部死亡。
日常的预防措施主要是：预防鼠疫，应注意避免到疫区旅游或活动，避免接触啮齿动物（如：鼠类、旱獭）；避免与患有鼠疫的病人密切接触，与可能感染肺鼠疫的病人接触时，尽量和病人保持1米以上的接触距离，并带口罩，勤洗手；采取必要的防跳蚤叮咬措施，使用驱虫制剂，常用驱蚊剂一般都可以驱赶跳蚤；如果曾去过疫区，应持续2周自测体温，如果突然出现发热、寒战、淋巴结疼痛、咳嗽、咳血或出血等任一症状，应当立即就医并告知医生疫区旅行史，早期抗生素治疗效果较好。与患有鼠疫的病人密切接触的人员，应尽早预防用药。可服用磺胺制剂，成人首次2g，其后4-6h服1g，一般连服5日。中国对鼠疫的防控工作
新中国成立后，鼠疫得到有效控制，但由于我国目前在多个省区仍然存在着不同种类型的鼠疫自然疫源地,近些年一直有散发病例发生，因此，我国对鼠疫防控工作也一直没有放松。
《全国鼠疫防治“十二五”规划》也提到，“我国鼠疫疫源地多分布在老少边穷地区，当地医疗卫生条件相对薄弱，专业人员鼠疫防治知识水平和技能有待进一步提高。”而这显示我国鼠疫防治形势仍然十分严峻，也是防治工作任务仍十分艰巨的一大原因。
▲-年感染鼠疫人数和死亡人数
年-年，全国法定传染病按类别统计，甲类传染病中鼠疫发病、死亡报告数据：年，发病数0，死亡数0；年，发病数1，死亡数1；年，发病数1，死亡数0；年，发病数0，死亡数0；年，发病数3，死亡数3；年，发病数0，死亡数0；年，发病数1，死亡数1；年，发病数1，死亡数1；年，发病数7，死亡数2；年，发病数12，死亡数3。
鼠疫在人类历史上的破坏力和科学发展对鼠疫的控制
鼠疫是人类历史上最具破坏性的传染病之一，是一种人畜共患疾病。鼠疫耶尔森氏菌是鼠疫的病原体，在人类历史上一共经历三次大规模鼠疫，而这三次鼠疫杀死了数亿人。鼠疫耶尔森菌作为一种典型的生物战剂，在未来可能被用于战争或作为一种生物恐怖主义制剂，对人类的健康和安全构成重大威胁。
第一次大规模鼠疫爆发于公元6世纪的拜占庭（今伊斯坦布尔）至8世纪消失，当时的鼠疫病菌依靠海上丝绸之路，从埃及蔓延至拜占庭，在那里大规模杀死了成千上万的居民。
第二次大规模鼠疫14世纪中叶开始，在之后的三个世纪内欧洲大陆丧失了将近三分之一的人口。这场有名的大瘟疫起源于中亚，因为年蒙古军攻打当时的意大利港口，瘟疫便传入，先从意大利蔓延至西欧，然后北欧、俄罗斯等地区也相继沦陷。
第三次大鼠疫被普遍认为发生在云南省，最终于年蔓延至广州和香港。这些港口城市成了瘟疫的传播中心，从年至年，瘟疫在全世界开始蔓延，比以往任何一次大流行都要更加广泛。在所有受影响的地区中，印度受到的影响最大，据说有近0万人死亡。
而年，一场鼠疫在印度洋岛国马达加斯加肆虐。截至年10月30日，马达加斯加卫生部向世界卫生组织报告了包括鼠疫确诊、临床诊断和疑似病例在内的例病例，其中死亡病例例。报告的病例中人（62％）为肺鼠疫，其中人（23％）确诊，人（34％）为临床诊断，人（43％）为疑似病例。除肺鼠疫例外，还有例（15％）为腺鼠疫，1例为败血型鼠疫，例（24％）病例尚未确定。
▲中世纪黑死病医生在第三次大规模鼠疫的时候，科学有了很大的进步，对于有了更多的研究发现和遏制鼠疫的手段。
年，在第三次大规模鼠疫期间，两位细菌学家对引起鼠疫的微生物进行了研究，他们在鼠疫患者的体液中发现了细菌，然后将其注射到动物体内，观察到动物很快死于鼠疫。其中一位细菌学家是法国的耶尔森，年，人们为了纪念他，将这种细菌命名为耶尔森氏菌。
年，陆续有学者研究出这种细菌在老鼠之间携带，并证明鼠蚤会感染人类，于是世界各地的港口和船舶开始大规模防鼠，并在疫情爆发的地区使用杀虫剂。
年，我国东北仍然爆发了一次不小的鼠疫。据考证，这次疫情源于沙俄，经由铁路传入哈尔滨，在哈尔滨爆发。据说死亡人数达到6万，于是当地立即召开会议，请专家前来阻止疫情扩散。
曾留学英国并获剑桥大学医学博士的伍连德，在当时发现鼠疫能通过患者的飞沫传播，于是为了防止飞沫传染，他设计了一种简单的双层纱布口罩，纱布两端有绳子，可以挂在耳朵上。戴上这种口罩可以防止飞沫传染，并且成本很低。他的措施非常有效，当地的鼠疫疫情很快被控制了，而这种口罩也逐渐被医务人员广泛使用，也就是今天我们常见的这种医用口罩，也被称为“伍连德口罩”。
时至今日，在科学防控的基础上，全球绝大多数地区鼠疫被得到有效监测与控制，但仍未完全消失。世界卫生组织统计发现，-年全球共报告了例鼠疫，其中例患者死亡。
鼠疫杆菌基因分析
鼠疫耶尔森菌为革兰阴性杆菌，形态短而粗，两端钝圆，两极浓染，大小为（1.0～2.0）μm×（0.5～0.7）μm。鼠疫菌有荚膜，无鞭毛，无芽孢，需氧和兼性厌氧，最适生长温度是28℃～30℃，最适pH为6.9～7.1。▲鼠疫耶尔森氏菌（图片来源：im.cas）
自年YersiniapestisCO92测序，至今已有43个鼠疫杆菌（Yersiniapestis）完成了全基因组测序。其全基因组在4.65M左右，含有个基因，编码合成个蛋白，特异性毒力因子编码在致病岛（PAIs）内，这是与耶尔森氏菌感染相关的侵袭性表型所必需的结构。这些致病岛可以携带在染色体质粒上或染色体上。
人类特异性的鼠疫杆菌病原体含有一个关键毒力质粒pCD1/pYv，与其他耶尔森菌属相比，鼠疫耶尔森菌属（Yersiniapestis）2个种特异性质粒pMT1和pPCP1。PMT1编码一种鼠类毒素蛋白质，通过增加跳蚤中肠中的生物体的存活来帮助大鼠对人类的传播。而鼠疫杆菌深入组织浸润是由于pPCP1质粒上编码的纤溶酶原激活剂的存在。
▲鼠疫耶尔森菌CO92基于基因组BLAST的树状图（图片来源：ncbi）年10月22日，发表在《细胞》杂志上的一项研究中，科学家们通过对古DNA的研究，揭示了几千年以来鼠疫杆菌（Yersiniapestis）的起源、进化和传播。研究人员在距今年到年的欧亚人类的牙齿中发现了最早的鼠疫杆菌的直接证据。
鼠疫杆菌被怀疑导致了黑死病以及其他古代瘟疫。来自于德国的有关这些传染病的最早证据与东罗马帝国在公元6世纪发生的瘟疫联系在一起。而一些历史学家怀疑，鼠疫杆菌可能还与更早暴发的瘟疫有关，例如公元前5世纪暴发的雅典大瘟疫。
▲图片来源：sciencedirec为了解古代鼠疫的传染历史，研究人员还分析了欧洲和中亚个古人牙齿上的遗传物质，结果在7人的牙齿上发现了鼠疫杆菌的痕迹。其中最古老的牙齿来自公元前年，那时是青铜器时代。
研究人员发现，与现在的鼠疫杆菌相比，青铜器时代的鼠疫杆菌缺少一种叫ymt的关键基因。这种基因可让鼠疫杆菌在跳蚤肠道内生存，从而使跳蚤乃至后来的老鼠传播鼠疫成为可能。研究人员在来自铁器时代早期的鼠疫杆菌中发现了ymt基因。这说明在距今年前至年前间，鼠疫杆菌具备了通过跳蚤传播的能力。
青铜器时代的鼠疫杆菌还缺少pla基因上的一种突变，这种突变可以让鼠疫杆菌在不同组织间传播，从而使鼠疫杆菌不仅可以感染肺部，也能感染血液与淋巴结，最终导致14世纪多达一半的欧洲人死亡。
研究人员认为，鼠疫感染人类被推前年，有助解释历史上一些大瘟疫的发生原因，比如公元前年左右发生的雅典大瘟疫、2世纪在罗马帝国发生的安东尼瘟疫。
鼠疫杆菌Tc毒素注射机制
许多细菌利用它们分泌的毒素简单粗暴地刺穿细胞的外壳来破坏细胞膜，细菌毒素是最有效的天然毒物之一。而鼠疫杆菌（Yersiniapestis）通过使用Tc毒素来注入它们的毒性物质，Tc毒素是一种特殊的毒素复合物，由几种亚基（TcA、TcB和TcC）组成。
于年11月8日发表在Nature的一项研究中，来自德国马克斯-普朗克分子生理学研究所的研究人员利用低温电镜技术（cryo-EM）首次在近原子分辨率下解析出发光杆菌Tc毒素的三维结构。
TcA是一种铃状结构，由一种外壳包围的通道组成，是该毒素最大的亚基。这种通道类似于带有六个叶片的螺旋桨。这种铃状结构的上端部分结合到由亚基TcB和TcC形成的一种毒素胶囊上。细胞膜表面上的受体识别这种铃状结构的下端部分，这样这种Tc毒素结合到细胞膜上。
▲Tc毒素激活模型（图片来源：nature）
一旦周围介质的pH值发生变化，这种Tc毒素的外壳就会打开，从而暴露出它的通道。受到这种毒素胶囊保护的一种在维持在高压下的蛋白链就会迅速反弹并推动这个通道穿过细胞膜，就像注射器里的针头注射毒素一样。这种蛋白链是一种酶，能催化细胞骨架凝结，从而导致细胞死亡。
鼠疫杆菌通过一种称为“门卫（gatekeeper）”的小发夹结构注射这种毒素。这种结构控制着毒性物质从TcA亚基的通道中出来。当这种毒素胶囊与TcA的通道结合时，这个边界区域发生结构重组：这种分子门卫将自己从这个螺旋桨的中心拧下，这就暴露出这个螺旋桨的中心开口，这样这个中心开口就与TcA亚基的通道准确地连接在一起。他们还能够证实这种毒性酶在毒素胶囊中的存在是形成这个完整的毒素复合物所必不可少的。这指出了一种可能的控制机制，从而确保TcA亚基结合到满载着毒性物质的毒素胶囊上。
这种关于Tc毒素注射的特殊机制的见解可能作为开发鼠疫杆菌创新治疗方法的起点。
结语
按照《传染病防治法》要求，对鼠疫患者的密切接触者需进行9天的医学隔离观察。从披露的信息来看，从11月5日至今，医院急诊抢救期间的医护人员、共同就诊者，末次接触者已过9天，迄今未有发病者，续发可能性很低。
“北京市民完全没有必要恐慌，这次的鼠疫事件完全在可防可控的状态。而且北京不是疫源地，没有鼠疫菌传播的环境。”中国疾控中心传染病控制所所长助理、研究员刘起勇对北京市民的担忧这样表示。
我国对鼠疫一直在密切监测，近年来国内感染鼠疫的人数和因鼠疫死亡人数都很好的证明了这点。我们有理由相信，此次的鼠疫引起的阴影很快就会过去。
参考来源：1.