免疫疗法是近年来肿瘤治疗领域中最具活力及前景的手段之一。在治疗过程中，肿瘤细胞产生特定抗原诱发机体产生免疫反应有利于杀灭肿瘤，如果这一免疫反应受到抑制则将不利于肿瘤的治疗。mTOR信号通路与细胞代谢、免疫细胞分化以及功能表达有密切关系，年Yakir等在《Front.Immunol.》杂志上发表题为《mTORattheTransmittingandReceivingEndsinTumorImmunity》的综述，总结了肿瘤微环境中肿瘤细胞的mTOR信号通路通过影响肿瘤免疫促进了肿瘤发生发展的可能机制，现介绍如下。
简介
肿瘤组织是由多种异质性细胞组成的复杂结构，包括肿瘤细胞、多种免疫细胞和基质组织。基质组织包括肿瘤相关纤维母细胞，血管和淋巴管内皮细胞以及周细胞。这些细胞通过分泌多种信号分子如细胞因子、趋化因子以及基质重构酶、代谢分子等产生复杂的相互作用，对肿瘤微环境的形成和肿瘤的进展有重要影响。
雷帕霉素靶蛋白（TOR）是一种从酵母到哺乳动物高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶，对细胞生长代谢有重要调控作用。TOR有两种结构和功能上不尽相同的复合物：TOR复合物1(TORC1)和TOR复合物2(TORC2)（图１）。哺乳动物TORC1（mTORC1）复合物由哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、哺乳动物致命sec13蛋白8（mLST8）、mTORC1调节相关蛋白（Raptor）等组成。mTORC1由生长因子和营养物质等激活，被雷帕霉素变构抑制。多种生长因子通过结节性硬化复合物(TSC)调节mTORC1。mTORC1可以促进合成代谢如蛋白质和核酸合成，抑制分解代谢如自噬。mTORC2包括mTOR、mLST8、对雷帕霉素不敏感的mTOR伴随物(Rictor)、哺乳动物应激激活MAPK反应蛋白1(mSIN1)。可以被核糖体相关的生长因子所激活。mTORC1和mTORC2在肿瘤细胞中经常被激活，并在肿瘤微环境中发挥重要调控作用。
图1.mTOR信号通路的组成与调控机制
肿瘤细胞mTOR活化对肿瘤微环境的调控
致癌性突变导致肿瘤细胞PI3K-mTOR-AKT信号通路的活化。PI3K-mTOR-AKT信号通路不仅可以促进肿瘤细胞生长和增殖（图１），还可以改变肿瘤微环境。
2.1T细胞
T细胞在特异性免疫和固有免疫方面都有重要作用。肿瘤组织中较高水平的CD8＋T细胞、Th1细胞浸润与较好的预后有关。Treg等免疫抑制性细胞浸润则预示预后较差。招募免疫细胞到炎症或肿瘤位置的信号物质有细胞因子、趋化因子以及一些代谢物质。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种代谢障碍疾病，也是肝癌发生的危险因素。在该疾病过程中亚油酸水平升高，干扰了适应性免疫，特别是抑制了CD4＋T细胞，从而促进了肝癌的发生。导致亚油酸高水平集聚的原因还不是完全清楚，有可能和mTORC2有关，因为肝细胞脂肪酸合成（包括亚油酸）受mTORC2调控。有研究发现肝细胞mTORC2活性增高有致癌性，特别是在NAFLD向肝癌转变的过程中。
mTORC2通过AGC激酶家族成员AKT，SGK，PKC发挥细胞调控作用。乳腺肿瘤模型研究发现，敲减Rictor可以影响乳腺导管形成、细胞活动性和肿瘤的存活。该效应由PKCα-Rac1而不是AKT介导。针对黑色素瘤的研究发现，mTORC2激活AKT后肿瘤细胞通过分泌抑制性细胞因子，降低了Ｔ细胞向肿瘤微环境的浸润，使肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂呈现抗性。mTORC2的另一个靶向物SGK经常在肿瘤中高表达。胃肿瘤细胞高表达SGK和它的靶向物NDRG1，继而促进IL-1的分泌和血管生成。总之，这些研究表明肿瘤细胞活化的PI3K–mTORC2–AKT信号通路可以影响Ｔ细胞功能从而有利于肿瘤发生。除了Ｔ细胞之外，其他免疫细胞也同样受该信号通路的影响。
2.2Treg细胞
基因敲减或使用雷帕霉素阻断mTOR信号通路可以促进Treg细胞的表达。小鼠实验发现TSC敲减（mTORC1随之活化）可以促进Treg细胞分化，该过程可以通过S6K1敲减来逆转。这些证据说明mTORC1对Treg细胞有重要的调节作用。
肿瘤微环境中PD1和CTLA4等免疫检查点机制的存在使肿瘤免疫受到抑制。相关抑制剂如PD-1抗体,PD-L1抗体,CTLA-4抗体都可以激活Ｔ细胞介导的肿瘤免疫。多种肿瘤细胞表明表达PD-L1可以和Ｔ细胞表面的PD-1或CD80受体结合，抑制Ｔ细胞的免疫效能。PD-L1和PD-1的相互作用还可以促进CD4＋T细胞向Treg细胞分化，进一步抑制免疫功能。除了对免疫功能的影响，肿瘤细胞还可以通过表达PD-1直接促进自身生长。小鼠肺癌模型的研究发现，mTORC1可以促进PD-L1的表达，使肿瘤细胞避免免疫细胞的杀伤。PD-L1还在肿瘤干细胞中高表达。小鼠模型的研究发现，PD-L1可以调控经典干性相关基因如Oct4和Nanog的表达。人类肺部鳞癌和腺癌细胞mTOR活化可以上调PD-L1的表达，表明AKT-mTOR信号通路通过PD-L1促使肿瘤细胞逃避免疫监视。PD-1抗体可以抑制人黑色素移植瘤的生长，降低S6蛋白的磷酸化，表明肿瘤细胞的PD-1可以激活mTORC1。有证据表明高表达PD-L1的细胞对mTORC1抑制剂雷帕霉素更加敏感，进一步说明PD-L1生长控制机制涉及mTOR信号通路。以上证据表明mTOR信号通路，PD-L1表达和肿瘤靶向治疗之间存在密切的关系，具体机制还有待阐明。
2.3肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞是极具异质性的细胞群体，可分化为M1和M2亚型。M1亚型有促炎，促进肿瘤免疫等作用，M2型则抑制肿瘤免疫，有利于肿瘤生长。M2型巨噬细胞可以通过分泌多种细胞因子直接或间接促进肿瘤细胞生长，最近又有报道可以通过表达PD-1抑制巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。巨噬细胞极化、活化和发挥功能都和PI3K–mTOR–AKT有密切关系。M1型巨噬细胞代谢特点是更为活跃的糖酵解和脂肪生成，M2型代谢特点则是β-氧化加强。代谢方式的不同决定了巨噬细胞不同亚型的不同功能。IL-4激活AKT，可以促使M2型相关基因表达，PI3K–AKT还可以通过MCP-1招募免疫抑制性的单核细胞到肿瘤组织。由此可见，PI3K–mTOR–AKT通过影响M2分化和招募单核细胞发挥双重免疫抑制作用。
mTORC2信号通路对抗原提呈细胞也有重要作用。抑制树突状细胞内的mTORC2信号通路可以抑制肿瘤生长，雷帕霉素还可以通过调节糖代谢促进共刺激分子的表达，延长树突状细胞的寿命。
2.4髓源性抑制性细胞（MDSC）
该细胞以CD11b+Gr1+为标记，主要起抑制肿瘤免疫的作用。雷帕霉素可以抑制髓源性抑制性细胞向肿瘤组织的浸润。乳腺癌中使用雷帕霉素或Raptor敲除处理可以通过降低粒细胞集落刺激因子（G-CSF）水平减少MDSC的浸润。人体其他肿瘤中也发现mTOR活性和G-CSF表达呈正相关。有趣的是，肿瘤起始细胞和mTORC1活性，G-CSF产生之间也有关系，比如雷帕霉素可以降低肿瘤起始细胞的表达水平。这些证据表明mTOR活性可以影响MDSC向肿瘤组织的浸润。
2.5肿瘤微环境中的其他细胞-肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）
肿瘤相关成纤维细胞和细胞外基质以及生长因子的产生有关，可以促进肿瘤的发生发展，尤其是基质丰富的肿瘤如胰腺癌。mTOR/IL-6和肿瘤细胞对药物治疗的耐药性有关，并且涉及下游的pSTAT3。mTOR调节IL-6的具体机制还不是非常清楚，但有研究发现该机制涉及mTORC1的靶蛋白-4E-BP1。对肺癌模型的研究发现，CAFs旁分泌的IGF-II可以激活肿瘤细胞的胰岛素样生长因子受体1信号通路，使细胞呈现肿瘤起始细胞的表型。而在放射处理过的肿瘤组织里，CAFs旁分泌的IGF-II可以抑制周围肿瘤细胞的mTOR信号通路，继而激活细胞自噬，诱导肿瘤细胞再生长，当然这一结果需要在其他肿瘤模型中进行进一步验证。有研究发现肝细胞Raptor敲除（mTORC1信号通路被阻滞）后更容易发生癌变。这些发现提示过低活性的mTORC1可能也是有致癌性的。
2.6mTOR的其他作用
在肿瘤微环境的复杂体系里，mTOR在多种细胞的相互作用中和多个环节上都发挥影响，例如基质细胞产生的单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)可以激活乳腺癌细胞内的mTOR信号通路。TGF-β可以抑制mTOR信号通路，继而抑制NK细胞的活化，最终起到免疫抑制作用。mTOR还可以调控CD4+T的分化，其中mTORC1和Th1、Th17的分化有关，而mTORC2和Th2分化有关。mTORC1还可以调控CD8+T的功能，从而促进T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。而mTORC2对CD8+记忆性T细胞的产生有重要作用。
临床应用尽管雷帕霉素作为免疫抑制剂被用于肾移植以避免免疫排斥反应，但mTOR对肿瘤免疫有着复杂的作用，使mTOR抑制剂也得以应用于肿瘤治疗。目前，多种mTOR抑制剂在进行临床试验，雷帕霉素拟似物依维莫司已被FDA正式批准用于多种肿瘤的治疗，这些药物可以通过免疫调控抑制肿瘤生长（图2）。在特定条件下，mTOR抑制剂还可以诱导CD8+记忆性T细胞的产生，促进肿瘤免疫。
图2.mTOR抑制对肿瘤免疫的有利作用
尽管免疫检查点和mTOR的抑制剂对肿瘤治疗有革命性的影响，但是需要在治疗中联合使用其他药物以取得更好的疗效。例如PD-1被抑制后，PI3K-mTOR-AKT可以抑制T细胞在肿瘤微环境的浸润，从而影响PD-1靶向治疗的疗效，这就提示我们两类药物联合应用才可能对肿瘤产生更好的治疗效果。此外mTOR下游的致癌性信号通路还不是非常清楚，也限制了更有效的选择性抑制剂的研发。免疫检查点和mTOR抑制剂还有副作用如：(i)对PI3K-mTOR-AKT的干扰可能影响正常细胞的生理稳态，(ii)雷帕霉素可以抑制CD8+T细胞，(iii)可能激活代偿性信号通路，从而不利于肿瘤细胞的杀灭。综上所述，mTOR信号既可直接作用于肿瘤细胞，也可通过肿瘤微环境发挥作用。在今后的研究中，需要进一步阐明mTOR通路在不同肿瘤细胞以及相应肿瘤微环境中的作用机制，评估应用mTOR抑制剂的总体治疗效果，从而使其更好的应用于肿瘤治疗中。
（编译孙鹏飞；审校缪长虹）
原始文献：
GuriY,NordmannTM,RoszikJ.mTORattheTransmittingandReceivingEndsin
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按图中央