天目新闻记者梁婧娴通讯员王家铃李文芳叶筱筠
据世界卫生组织统计，目前全世界有~种罕见病，且这一数字仍在以每年多种的数量增长，影响着全球多达4亿患者的生活。
年2月28日是第15个的国际罕见病日，今年的主题是“ShareYourColours”，寓意让罕见病变得不再“罕见”，每一个罕见生命都能绽放独一无二的生命色彩。
不久前，有三位中老年男性先后在浙江大学医院肾内科被确诊为同一罕见病，但他们发病症状却大相径庭。
图片来自视觉中国
球蛋白数值越来越高
是什么怪病？
因为体检发现尿蛋白阳性，39岁的何医院肾内科就诊，坐诊的熊晓玲副主任医师翻阅了何先生的检查单，赫然发现除了“尿蛋白2+”以外，血清球蛋白已高达正常上限的3倍多，这引起了熊晓玲的警觉。
球蛋白升高，往往提示体内可能存在肝病、慢性炎症或者自身免疫性疾病。在临床上，很多疾病都可以出现球蛋白的升高，比如病毒性肝炎、结核、淋巴瘤等。但这么高的球蛋白实属不多见。
何先生表示，其实在4年前体检时就已经发现自己球蛋白偏高，近几年每年规律体检，这个数值越来越高，但因为没有发现其他毛病，也就一直淡然处之。
“医院体检中心曾打电话让我进一步检查，可是我工作太忙，加上查出来也好久了，一直没什么不舒服，就没当回事，这次尿蛋白有了加号，我才过来看一下。”
除此之外，何先生指了指自己的上眼睑，“几年前我两边眼皮就莫名其妙地各长了一个包块，不痛也不痒，可有这个包块压着，总感觉眼皮抬不起来，显得无精打采。”
“但是，这些和我的尿蛋白有什么关系吗？”何先生有些不解。
从健康到急性肾衰竭才一个月
怎么也想不通
有同样疑惑的还有69岁的史老爷子。
因为恶心呕医院看病的他坐在急诊室里，对着化验单上被标了危急值的“血肌酐μmol/L↑↑”有些茫然。
肌酐是人体内肌肉代谢产生的一种毒素，在正常情况下几乎全部通过肾脏清除，随尿液排出体外。
但对于肾功能下降的人而言，由于肾脏清除体内代谢废物（包括肌酐）的能力下降，就会出现毒素的蓄积，导致血肌酐升高。因此，血清肌酐是临床评估肾脏滤过功能的一项重要指标。
史老爷子怎么也想不通，一个月前肾脏还是好好的，血肌酐80μmol/L，在正常范围内，就这么短短一个月的时间，自己居然就面临着肾衰竭的风险。
为了尽快查明急性肾衰竭的原因，史老爷子被安排住进了肾内科，完善了一系列检查。几天后，一纸腹部CT的结果似乎揭开了疾病的面纱：后腹膜条带影伴其上双尿路积水，后腹膜纤维化须考虑。
史老爷子急性肾衰竭的原因得到了解释——肾积水的出现证实了尿路梗阻的存在，而尿路梗阻是临床引起急性肾衰竭的常见原因之一。
但尿路梗阻和后腹膜纤维化的背后又因何而起呢？
三年来数度住院
几次发病之间是否有关联
与何先生和史老爷子相比，63岁的老吴病情似乎要明朗得多。
自从3年前被诊断为糖尿病，老吴觉得自己可算得上是毛病不断、命途多舛了。
先是2年前因为“输尿管狭窄；输尿管壁增厚、占位可疑”，做了输尿管扩张的手术。所幸尿液和活检组织中都没有找到恶性的肿瘤细胞，这才让老吴和家里人都松了一口气。
然而就在一年前，老吴又因为皮肤黄染再次入院。入院后腹部CT的结果再次让一家人的心沉到了谷底：“胰腺肿物：胰头癌伴肝外胆管及胆总管扩张”。
医院消化内科曹倩主任团队为老吴做了胰腺穿刺，结合血检、CT阅片及病理，最终诊断为自身免疫性胰腺炎伴胆管受累。相对于恶性肿瘤，自身免疫性胰腺炎是一类良性的疾病，绝大多数病人可以通过及时的治疗控制病情进展。
老吴一直坚持用药，规律门诊复查，可就在4个月前，药物逐渐减量的过程中，老吴又出现了肾功能的减退，血肌酐进行性升高到了μmol/L（正常不超过μmol/L），并且尿蛋白出现了2+。
肾脏受损和自身免疫性胰腺炎是孤立的两种疾病吗？它们之间是否存在密切联系？
其实，这三位患者看似迥然不同，临床表现各异，但都得了同一种疾病——IgG4相关性疾病，包括老吴此前诊断的自身免疫性胰腺炎，也是这类疾病的亚型之一。
多器官受累的系统性疾病
常见肿块样病灶
据介绍，IgG4相关性疾病（Immuneoglubulinn-G4relateddisease，IgG4-RD）是一种由免疫介导的慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，以血清IgG4水平升高及IgG4阳性浆细胞浸润组织和器官为特征。IgG4-RD在年才开始被人们认识，是临床一类非常罕见的疾病，被列入我国《第一批罕见病目录》。
这类疾病好发于中老年男性。尽管目前病因及发病机制还未明确，但作为一种多器官受累的系统性疾病，IgG4-RD几乎可累及全身的各个部位。
例如，何先生主要表现为泪腺肿物、间质性肾炎，史老爷子则是腹膜后纤维化引发的梗阻性肾病，而老吴则是以胰腺及胆管受累、间质性肾炎为主。
除此以外，IgG4-RD还可以表现为其他各种各样的临床亚型，累及淋巴结、唾液腺、甲状腺、肺和胸膜等多个脏器。受累器官弥漫性肿大导致的肿块样病灶是IgG4-RD最常见的临床表型。
血清IgG41.35g/dL是该疾病诊断的一项重要标准。上述三个病例中均有不同程度的IgG4升高，这也是IgG4-RD诊断的重要线索。IgG4是免疫球蛋白IgG的一个亚型，何先生的超高球蛋白血症也是源于血清IgG4的极度升高。
然而，并不是所有的IgG4-RD病人都会出现IgG4的升高，IgG4升高也不仅仅见于IgG4-RD，还可见于肿瘤、血管炎、过敏等。因此，血清IgG4仅可作为本病重要的筛查指标，要确诊疾病还需结合患者的临床表现、影像学及病理检查结果、治疗反应等。
熊晓玲医生指出，对于合并蛋白尿的可疑病人，肾穿刺活检可发现IgG4-RD特征性的病理改变，如席纹状纤维化，对疾病诊断具有重要价值。何先生和老吴都做了肾穿刺，发现了肾间质大量淋巴浆细胞的浸润，进一步的免疫组化染色提示为IgG4阳性的浆细胞，最终揭开了蛋白尿的谜团，也找到了隐藏其后的罕见病病因。
学者：这是一种被低估的罕见病
精准诊治成为关键
IgG4-RD是一类偏良性的疾病，多数病人可以通过激素治疗达到病情缓解。激素也是目前公认的针对IgG4-RD首选的治疗药物。
上文的三例病人都接受了激素或激素联合免疫抑制剂的治疗，取得了不错的疗效。何先生的球蛋白明显下降，眼眶肿物也消失了，蛋白尿也减少了；史老爷子治疗后血肌酐迅速下降，肾功能得以挽救，避免了尿路插管和血液透析；老吴肾功能显著改善，尿蛋白消失了，胰腺和胆管的病变也控制稳定。
但需要注意的是，尽管治疗反应较好，该病仍然是一种难以被治愈的慢性疾病，在诱导治疗或者药物减量的过程中可能出现疾病复发。因此，病人进入维持治疗也不能掉以轻心，需要在医生指导下密切的随访。
随着对IgG4-RD认识的深入及各项临床研究的开展，学者们认为该病可能是一种被低估的罕见病。
尽管少数患者有自愈倾向，但多数患者病程呈逐渐进展趋势，可能导致重要脏器功能障碍，甚至危及生命。同时，由于肿块样病变在影像学上极易与肿瘤混淆，导致了部分非必要的手术治疗或放化疗。因此，IgG4-RD的精准诊治既需要临床医生一双识别疾病的“慧眼”，也需要多学科诊治模式的参与。
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