好比士兵上战场需要铠甲的护卫，免疫系统也时刻肩负着守护机体健康的重任。然而，往事不可追，免疫系统也会不可避免的老去，骨髓中B淋巴细胞的再生能力逐渐丧失，再不能“想当年”般对疾病迅速做出反应，施用药物的效果也大打折扣[1]。
有无可能调控淋巴细胞增殖，进而恢复免疫力？可能还真有戏。近期，刊登于血液学领域著名期刊《Blood》上的一项研究发现，衰老诱导外周B细胞周期异常，抑制了骨髓B淋巴祖细胞的增殖，而调节TNFα/IGFBP-1/IGF1通路，受损的免疫系统可以被修复[2]。
01
不得不说的B淋巴细胞的“一生”
B淋巴细胞，又称为B细胞，由骨髓中多能干细胞（HSC）分化而来[3]，在骨髓与脾脏中发育成熟，后经血液迁移至外周淋巴器官。成熟B细胞在受到抗原刺激活化后，一部分成为浆细胞分泌抗体，而另一部分则成为记忆B细胞[4]。
图注：B淋巴细胞主要分化过程
（骨髓-胸腺-外周组织）
与浆细胞能产生抗体、但寿命较短不同，记忆B细胞能长时间存活[5]，当机体再次遇到相同抗原时立即做出反应，分化为浆细胞，快速产生抗体[6]。但即便如此，记忆细胞依旧存在生命周期，“到点了”也还是要“下线”[4]。
并且，外周组织中的记忆B细胞数量也是种信号，调控骨髓中B淋巴祖细胞的分化[7,8]。彼此之间，维持着一种微妙的稳态。
02
衰老让外周细胞“老而不亡”，
骨髓大本营“按兵不动”
但，很多动态平衡在衰老面前，都略显脆弱，当记忆细胞的周期检查点及表面抗原受体发生变化[9]，它们逐渐变得“老而不亡”，最后在外周组织中异常积累，影响骨髓大本营的“调兵遣将”。
本次试验里衰老小鼠的全身B细胞便是如此，在衰老过程中，小鼠体内外周B细胞凋亡速率被显著降低。相同时间内，老年鼠的外周B细胞凋亡数量仅为年轻鼠的一半不到；但在衰老小鼠经历细胞耗竭、骨髓再生重建后，外周B细胞又能恢复正常的凋亡水平。
图注：老年小鼠的外周B细胞生存期被显著延长，
细胞凋亡出现异常
不仅如此，当年轻小鼠被移植衰老的外周B细胞后，骨髓B细胞增殖被极大抑制，新生B细胞数量最多仅为对照组的四分之一。
体外细胞试验更是发现，仅需添加衰老小鼠血清，就能让新生B细胞的数量平均下降30%。这说明，抑制B细胞生长的“元凶”可能就是藏身血清中的一种可溶性因子。
图注：衰老小鼠的外周B细胞显著
抑制了B淋巴祖细胞的生成
03
长寿通路来加盟，
调控靶点回到年轻“模样”
拥有压住骨髓淋巴细胞增殖的磅礴之力，“不甘下线”的外周B细胞们到底在干啥呢？原来，它们“勤勤恳恳”让小鼠体内促炎因子TNFα水平大提升，并诱导IGFBP1（IGF1结合蛋白）上升，“狠狠”降低了体内IGF1含量。
IGF1作为一种内分泌合成激素，含量会随着年龄增长而下降[10]。而GH/IGF1作为体内重要的调控通路，又与B细胞增殖分化密切相关[11]。冥冥之中，看似偶然，但都在指向最后的答案。
无论直接注射IGF1，还是其上游刺激因子GH，衰老小鼠体内新生B细胞的数量均得到显著提升。体外细胞试验更是发现，即使添加了老年小鼠血清，只要再来点IGF1，被“压制”已久的骨髓B细胞就能“重见生天”，增殖能力一下回到年轻的“模样”。
图注：衰老过程中小鼠骨髓B淋巴细胞的
生成受到GH/IGF1调节
至此，一条联结免疫与内分泌系统之间的调控通路千呼万唤始出来——外周B细胞-TNFα-IGFBP1-GH/IGF1-骨髓B细胞。
04
小鼠“探”出的这条路，
有望完善人体免疫疗法！
小鼠“身先士卒”，探出一条通路，但对于人类而言，情况是否也是如此？模仿动物试验方法后，研究发现，与健康的年轻人相比，老年人外周B细胞会产生更多TNFα与IGBF1，进而大大降低了IGF1水平，最终导致骨髓新生B细胞的能力受损。
同时，那些因淋巴瘤治疗而耗尽外周B细胞的老人，却能保持与健康年轻人相似的TNFα等因子水平，新生的骨髓B细胞数量得到提升。
图注：TNFα/IGFBP-1/IGF1轴调节
老年人B淋巴细胞的形成
与此同时，团队还分别进行了人体横断面与纵向研究，发现慢性炎症患者体内的确出现了TNFα、IGFBP1等因子的上升，并且在使用抗TNFα治疗后，骨髓细胞的再生能力得到恢复，三个月的靶向治疗能让新生的B细胞数量增加1.3-52倍！
图注：抗TNFα疗法显著增加了
慢性炎症患者体内再生B细胞的数量
时光派点评
写到这里，对于“衰老降低机体免疫力”，一条清晰的逻辑线摆在了我们面前：衰老诱导外周B细胞周期异常，无法被正常凋亡的细胞诱导产生大量促炎因子，影响机体生长激素IGF1合成，最终抑制骨髓B细胞再生。
正常细胞都存在周期，到了某一阶段，不可避免会出现结构改变与功能丧失，启动凋亡程序则能帮助它们及时“更新换代”，保持充沛生命力。旧的不去，新的不来，水清还需活水来。
而这次研究除了提出骨髓淋巴细胞再生障碍的衰老机制，同样也初步验证了调控TNFα/IGFBP-1/IGF1通路在人体临床的可行性，未来真期待更多高规格临床试验带来积极的治疗效果。
但我们还需考虑的一点在于，IGF1作为众多抗衰试验中毫不陌生的角色，扎扎实实的论文研究已经发现，降低IGF1有助于预防多种衰老相关疾病（癌症、2型糖尿病等）[12]。甚至蜚声海外的“热量限制”（CR），部分益处都要归于GH/IGF1轴的降低[13]。
恍惚间，好像又回到总是在说的“平衡点”问题。何处最平衡，怎样能到达？要解答这个有点哲学的科学问题，还要点时间。
——TIMEPIE——
不想错过延寿前沿精彩内容？
那就点进时光派主页