（报告出品方/作者：粤开证券，陈梦洁）
一、CAR-T细胞疗法
（一）CAR-T的概念
CAR-T细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原的嵌合受体的T细胞。CAR-T细胞是经基因改造的T细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），它能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。
简而言之，CAR-T即CAR与T细胞的组合。CAR全称ChimericAntigenReceptor，即嵌合抗原受体，是与抗原识别结合域融合的T细胞受体（TCR）的嵌合分子。尽管CAR-T细胞具有天然的TCR，但主要通过CAR受体识别其他细胞表面的特定抗原。因此，与TCR介导的识别不同，CAR的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物（MHC），因此可以减轻T细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性。
自体CART细胞的制备首先须从患者外周血中取出T细胞，通过离心去除粒细胞集落刺激因子（GCSF），有研究表明粒细胞集落刺激因子可能干扰T细胞的增殖和表达。其次通过带有对CAR结构编码质粒的病毒载体转染等方式，最后体外扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量并灌输至患者体内。此外，在制备CAR-T细胞的同时，患者须接受预处理化疗（即清淋），通常使用环磷酰胺或氟达拉滨等化疗药物减少机体对改造后的CAR-T细胞的排斥反应，以提高CAR-T细胞注入后的疗效。
（二）CARs的组成
从结构上看，CARs主要由三部分功能区域组成，包括胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域。
（1）胞内结构域由共刺激结构域（CostimulatoryDomain）和信号转导结构域（SignalingDomain）组成。共刺激结构域主要包括CD28受体家族（CD28）或肿瘤坏死因子受体家族（4-1BB、OX40、CD27）。共刺激结构域的主要功能为协同刺激分子和活化细胞内信号，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。如4-1BB共刺激域可促进线粒体生成，增强T细胞的呼吸作用和脂肪酸氧化，抗原刺激后，CAR-T会优先分化为中央记忆T细胞。信号传导结构域通常为T细胞受体TCR/CD3ζ，可发挥T细胞信号转导功能。
（2）跨膜结构域将CAR的细胞外结构域和细胞内结构域连接，并将受体锚定于T细胞膜上，常用的跨膜结构域来源于CD4、CD8α、CD28和CD3ζ。
（3）胞外结构域主要由抗原识别结构域和铰链区构成。抗原识别结构域可识别肿瘤相关抗原（TAA），主要采用scFv。单链抗体scFv（SingleChainVariableFragment）是由抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）通过10-25个氨基酸组成的柔性短肽（linker）连接而成，是较小的重组抗体形式（约27kDa），不但保留了原始免疫球蛋白对抗原的特异性，而且增强了肿瘤穿透力。但目前CAR-T细胞常用的scFv源于小鼠，可能增加排斥反应或抑制物抗宿主病的风险。铰链区连接scFv和跨膜结构域，研究表明，CAR-T细胞活化与铰链区长度有关，例如当抗原表位不可接近时，使用更长的铰链区可以使scFv克服空间位阻，有效结合抗原。
（三）CAR-T细胞的分类
CARs根据其胞内共刺激结构域域可分为五代，但上市的CAR-T细胞疗法普遍为二代CAR-T：
第一代仅由胞外结构域、跨膜结构域和胞内信号转导结构域组成，但由于缺少共刺激信号的刺激，无杀伤功能或杀伤功能较弱，体内存活时间短；
第二代CAR-T具有1个独特的4-1BB或CD28或OX40分子共刺激结构域，增强了来自TCR-CD3复合物的“信号一”，T细胞增殖能力和杀伤毒性提升。但研究发现CD28作为共刺激分子时，T细胞杀伤作用强但持续时间短；而4-1BB作为共刺激分子时，持续时间长但杀伤能力有限。
目前临床普遍使用第二代CAR-T细胞，并已显示出较好的临床疗效。目前，以4-1BB作为共刺激分子的CAR-T产品渐渐成为主流。年，Juno公司的JCARⅡ期临床试验因5名白血病患者在接受该疗法后出现神经毒性症状死亡而被美国FDA叫停。JCAR的失败主要源于CD28共刺激域，CD28尽管可以快速刺激CAR-T细胞在体内扩增，但同时使CAR-T细胞快速耗竭，而且大量的扩增迅速提升了药物的风险，最终大大增加了药物的使用风险。
第三代CAR-T包含两个或更多个共刺激结构域的分子，有望进一步提升基因工程T淋巴细胞的活性和效力。但一些研究发现，第三代CAR-T细胞的临床表现并未优于第二代CAR-T细胞，甚至劣于第二代CAR-T细胞；
第四代CAR-T在第二代的基础上增加表达特定的细胞因子（IL-12、IL-2等），也称为“TRUCK”细胞，可在激活时分泌相应的细胞因子。IL-12是在局部肿瘤病变中吸引先天免疫细胞（巨噬细胞和NK细胞）的重要策略，第四代CAR-T细胞通过CRISPR技术分泌IL-12可吸引NK细胞和巨噬细胞浸润到肿瘤部位，进一步增强CAR-T细胞的有效性。
第五代CAR-T细胞通过敲除内源性T细胞受体（TCR）和白细胞抗原Ⅰ类分子（HLA），既降低异体移植时的免疫排斥反应，也避免了异体T细胞对宿主器官的免疫攻击（GvHD）。
（四）CAR-T疗法的优劣势
癌症的常规治疗包括化疗（Chemotherapy）和靶向治疗（TargetedTherapy）。尽管化疗在临床运用中十分广泛，但由于其治疗非特异性的特点，对于肿瘤细胞和正常细胞存在相同的杀伤力，易引起多种副作用，长期来看，反而削弱了人体对癌细胞的天然防御能力。靶向治疗通过抑制肿瘤生长所需的特定分子靶点，可精准攻击并杀灭癌细胞，但由于癌细胞基因突变位点的变化，靶向治疗不可避免地存在耐药性。
近年来，CAR-T疗法的发展方兴未艾，已成为多种血液肿瘤的替代治疗方法，CAR-T最显著的优势在于：
（1）CAR-T细胞能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，不需要抗原递呈，靶向性克服免疫逃逸，显著延长患者生存期；
（2）CAR-T疗法注入的活细胞能够在患者体内增殖，与化学药物和生物制剂相比，CAR-T细胞可以在患者体内维持长达数周或数月，减少了患者的用药频次，有望减少因剂量和给药频次导致的副作用，更好提升患者的治疗耐受性。
（3）CAR-T疗法可通过与专门设计的CAR结构融合，适应多种肿瘤相关靶点，更加精准地消灭拥有特定TAAs的癌细胞，避免杀死其他健康细胞。
（4）CAR-T疗法一般仅须单次给药，传统的化疗或单克隆抗体药物需要经过多个治疗周期（一般为六至八个周期）长达数月的治疗。
CAR-T疗法也存在诸多不足，包括：
（1）在CAR-T疗法中，由于T细胞在短期内大量被活化，细胞因子的释放短时间内呈爆发式增长，导致细胞因子释放综合征（CRS）、巨噬细胞活化综合征等严重不良反应。此外，神经毒性是CAR-T疗法的另一严重毒副作用，临床症状包括幻视、谵妄、言语障碍症等，临床上常使用托珠单抗（IL-6受体抑制剂）或糖皮质激素予以治疗。
（2）目前获批上市的CAR-T疗法局限于血液肿瘤的治疗，靶向B淋巴细胞上的特异性抗原（如CD19和BCMA）。CAR-T疗法尚未覆盖实体瘤的关键原因在于相关肿瘤靶点（TAAs）除了在肿瘤细胞表面表达外，在健康细胞表面同样表达，而靶向B淋巴细胞的CAR-T疗法一个常见的副作用是健康B细胞的清除，但由于CD19在大多数正常组织中不存在，仅在正常B细胞表面存在，即使被清除后患者也可以通过终生注射丙种球蛋白提升免疫力，因此安全性较高。
但对于实体瘤的治疗，一方面缺失适宜的补充疗法，另一方面难以找到在肿瘤细胞表面高表达，在健康细胞表面不表达的特异性靶标。但随着科学的发展，实体瘤适应症未来有望被攻克，目前超过14种实体瘤靶点正处于临床阶段，包括VEGF、PSMA、EpCAM等。CAR-T实体瘤靶点的设计思路一是寻找在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的靶标，如NY-ESO-1（肿瘤睾丸抗原）凭借在健康组织中局限表达，在癌症中高表达的特性有望为CAR-T用于实体瘤提供一种特异性强、而毒副作用弱的靶标抗原；二是增强CAR-T细胞的特异性，更精准地定位肿瘤靶点。
（3）自体CAR-T细胞的制备需要较长的生产时间，但异体CAR-T存在GvHD和排斥反应。自体CAR-T细胞的制备通常需要在良好GMP环境2-4周才能制备，且价格昂贵，治疗费用常高达几十万美元。此外，由于癌症患者体内淋巴细胞计数低，自体修饰T细胞的扩增和生产难度较大。尽管由健康供体制成的即用型异体CAR-T细胞未来发展前景广阔，但由于不相容性可能导致严重的移植物抗宿主病（GvHD）。另一方面，排斥反应可能导致异体CAR-T细胞的清除。目前，可采用HLA敲除或淋巴切除化疗（清淋）等办法减少排斥反应发生的风险。
针对价格过于昂贵的问题，考虑到接近50%DLBCL医院外接受治疗，JunoTherepeutics公司认为，未来病人在门诊接受CAR-T治疗有望大大降低治疗的费用。当然，这一目标的实现基于产品安全性的提升和医生日益增长的专业知识。而MD安德森癌症中心也开发了一套简单的CAR-T毒性框架指南，有望尽早发现药物毒性，针对耐受性良好的患者有望推广门诊输注疗法。
二、全球上市CAR-T细胞疗法
截至6月2日，全球已有5款CAR-T细胞疗法获批上市，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。在CAR-T领域，诺华、KitePharma和Juno可谓“三巨头”，在五款上市CAR-T产品中，四款与“三巨头”有密切关系。此外，全球超过项CAR-T临床项目在ClinicalTrials注册，治疗领域以血液肿瘤为主，也包括实体瘤适应症，如肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等。
（一）Kymriah：全球首款获批上市CAR-T疗法
Kymriah（tisagenlecleucel，CTL）由诺华研发，年8月获FDA批准上市，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者；年，Kymriah获批复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者适应症，Kymriah为全球首款获批上市CAR-T疗法。
Kymriah属于第二代CAR-T细胞疗法，使用4-1BB作为共刺激结合域，4-1BB可持续激活下游通路，作用的持久性对于复发的病情可能存在更好的控制力。
Kymriah年全球销售额达4.74亿美元，同比增长68%。定价方面，Kymriah白血病适应症费用为47.5万美元，淋巴瘤适应症费用为37.3万美元。尽管价格昂贵，但年即使在疫情的背景下，Kymriah依然实现了4.74亿美元的销售额，同比增长68%。年增速显著得益于近年来诺华大幅提升了Kymriah的制备效率，分别在美国、瑞士、德国、中国等地加速设厂，而凭借诺华卓越的药物推广能力，Kymriah未来销售额有望超越Yescarta。在诺华年的业绩展望中，已将Kymriah视为未来业绩增长的关键推动力。
在国内，年，诺华和西比曼生物达成战略合作协议，西比曼生物负责在中国生产和供应Kymriah，诺华公司将成为营销许可的独家持有人。2年10月30日，Kymriah在中国获批临床，适应症为复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤，目前处于临床Ⅲ期。
试验数据：
（1）B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）
全球25个研究中心，对75名晚期B细胞淋巴性白血病患者接受Kymriah治疗后，进行了3个月或更长时间的随访。
疗效数据：结果显示，81％的患者达到了客观缓解(95％CI：71％-89％)，80％的应答者在6个月时仍处于缓解期。60％的患者达到完全缓解(CR)，21％的患者达到不完全血细胞计数恢复(CRi)的PR。在那些缓解的患者中，％没有在骨髓中检测到微小残留病(MRD)。总生存期(OS)在6个月时为90％，在12个月时为76％。在这个难以治疗的患者群体中，中位OS为19.1个月(95％CI：15.2-NE)。
安全性数据：47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴，两个死亡病例。13%的患者经历了3-4级神经相关的副作用，没有脑水肿产生。
（2）成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
DLBCL是我国人群中最常见的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的33.27%。临床多发于成年人和老年人，儿童少见，临床表现为迅速增大的无痛性肿块，恶性程度较高，但对化疗反应较好。
疗效数据：在一项名为JULIET的研究中，共招募了93名DLBCL成人患者，数据显示，这93名患者的总体有效率（ORR）为52％（95％[CI]，41％-62％），其中40%为完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR），同时，在接受治疗后的第3个月实现完全缓解的所有患者中，能够将CR状态维持到第12个月的患者比例为80%，而中位的应答持续期数据尚未成熟。
生存期方面，在所有接受细胞输注的患者（n=）（95％CI，6.6-NE）中，12个月的OS率为49％，中位OS为11.7个月。从输注到数据截止的中位时间为14个月，最长输注时长为23个月。在数据截止时，Kymriah治疗后没有一个患者接受干细胞移植。
安全性数据：在输注Kymriah之后8周内，发生3/4级细胞因子风暴（CRS）的患者比例为22%（3级14%，4级8%），15%的患者（包括发生2级CRS患者中的3%和发生3级CRS患者中的50%）接受了托珠单抗来对抗CRS，研究中未见发生脑水肿相关的死亡信息。
（二）Yescarta：国内首个获批上市的CAR-T细胞疗法
Yescarta（axicabtageneciloleucel，KTE-C19，FKC）是一款由吉利德/KitePharma研发的靶向CD19的CAR-T细胞疗法，年获FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗；年3月5日，Yescarta获批用于治疗已接受过2种或更多种系统治疗方案的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
年8月，吉利德科学以亿美元收购KitePharma，并获得了Kite旗下Yescarta的权益。
Yescarta年全球销售额达5.63亿美元，同比增长23%。定价方面，Yescarta在美国市场的定价为37.3万美元，与Kymriah的DLBCL适应症定价相同。年，受Kymriah冲击，Yescarta销售额达5.63亿美元，增速放缓，同比增长23%。值得一提的是，Kite公司CAR-T细胞产品制备优势明显，在ZUMA-2试验中便展示了96%的制造成功率及平均15天的产品交付周期，对于晚期肿瘤患者十分关键，但这一优势随着诺华等公司CAR-T细胞制备技术的提升正逐步缩小。
国内复星凯特拥有Yescarta大中华区权益，于年6月22日获批上市。年1月，复星医药发布公告，通过子公司复星凯特投资不超过万美元，与KitePharma共同设立复星凯特，以开拓Yescarta国内市场。年2月，复星凯特向NMPA递交Yescarta的上市申请，用于治疗DLBCL。年1月12日，复星凯特的CD19CAR-T疗法益基利仑赛注射液（Yescarta）在中国的上市申请处于“在审批”阶段，6月22日，Yescart获NMPA批准，成为国内首款上市的CAR-T疗法。
（1）弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）
YescartaDLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。
疗效数据：共例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解（总缓解率），51%的患者未检测到癌症残留（完全缓解率：95%CI:41-62）。在ASH上，吉利德披露在ZUMA-1试验中，患者的总生存期（OS）超过两年，而DLBCL患者接受化疗的生存期仅为6个月。
安全性数据：该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），31%的患者经历了神经系统毒性。常见的（≥10%）3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血）和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。
（2）滤泡性淋巴瘤（FL）
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），是全球第二大常见的淋巴瘤类型，约占全世界诊断的所有淋巴瘤的22%。FL生长缓慢、但随着时间的推移侵袭性极强。目前，对于已接受过2种或2种以上系统治疗方案的复发性或难治性惰性FL患者，治疗选择有限。
疗效数据：FL适应症的获批基于ZUMA-5临床研究的结果，试验共纳入例复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者。试验结果显示，91%的FL患者对单次输注Yescarta表现出治疗反应，ORR达91%；其中，60%的患者病情获得完全缓解（CR）。
安全性数据：在例可评价安全性的患者中，有8%和21%的患者观察到3级或更高疾病的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性。CRS和神经系统毒性的中位发病时间分别为4天（1-20天）和6天（1-79天）。最常见的（≥10%）3级或以上级别的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病和不明病原体感染。
（三）Tecartus：首款治疗MCL的CAR-T细胞疗法
Tecartus（brexucabtageneautoleucel，KTE-X19）是一款由吉利德/KitePharma研发靶向CD19的CAR-T细胞疗法，T细胞内使用了4-1BB共刺激域。Tecartus采用了XLP制造工艺，XLP制造工艺是Kite公司特有的T细胞筛选和淋巴细胞富集方法。年7月，FDA批准Tecartus用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。定价方面，Tecartus的MCL适应症定价为37.3万美元。
（1）复发性/难治性套细胞淋巴瘤（R/RMCL）
套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个罕见亚型，由淋巴结套区的细胞癌变引起，常见于60岁以上的男性。MCL在复发后具有高度侵袭性。在中国，MCL新发患者数约占NHL的3.5%，每年新发患者数约3例。
Tecartus的批准基于Ⅱ期ZUMA-2试验数据，试验入组74例R/RMCL患者。这些患者的疾病对5种先前的治疗方案（包括基于蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗方案，抗CD20单克隆抗体药物，BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib）无效或复发。
疗效数据：Tecartus单次输注治疗的ORR为87%（n=60例可评估疗效分析）、CR为62%。
安全性数据：18%的患者（n=82例安全性评估）经历了≥3级细胞因子释放综合征（CRS），37%的患者经历了神经系统事件。最常见（≥10%）≥3级不良反应为贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少症、缺氧、发热、低钠血症、高血压、不明感染病原体、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少症。
（四）Breyanzi：安全性最高的上市CD19CAR-T产品
Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel，JCAR）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品，年2月，美国FDA批准Breyanzi用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗（DLBCL）。Breyanzi通过一个CAR结构靶向CD19的表达，该结构包括一个用于T细胞增殖和保存的4-1BB共刺激结构域，一个CD3-zt细胞激活结构域，以及一个用于抗原特异性的抗CD19单链可变片段靶向结构域。Breyanzi定价为41.03万美元。
年1月，新基（Celgene）斥资90亿美元收购JunoTherapeutics；2年1月，BMS以亿美元收购新基，上演了一场“大鱼吃小鱼”的好戏。最终BMS收获了CAR-T品种Breyanzi。
Breyanzi的获批上市基于TRANSCENDNHL临床试验。
疗效数据：试验结果表明，在可评估疗效的例患者中，73％（95％CI：67％-80％）实现缓解，其中完全缓解率为54％（CR；95％CI：47％-61％），部分缓解率为19％（PR；95％CI：14％-26％）。所有产生应答的患者中，中位缓解持续时间为16.7个月（95％CI：5.3-NR）；实现CR的患者中，中位缓解持续时间未达到（95％CI：16.7-NR）；对于最佳应答为PR的患者，中位缓解持续时间为1.4个月（95％CI：1.1-2.2）。接受Breyanzi治疗且最佳总体应答为CR的位患者中，65％缓解持续至少六个月，62％缓解持续至少9个月。
安全性数据：对例接受Breyanzi治疗的患者进行了安全性评估。使用Lee氏分级，46％（/）的患者发生CRS，其中3级及以上CRS出现在4％（11/）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的CRS，两名患者在经历CRS。CRS最常见的表现包括发烧（93％）、低血压（49％）、心动过速（39％）、畏寒（28％）和缺氧（21％）。CRS中位持续时间为5天，中位发作时间为5天。
接受Breyanzi治疗的患者中，35％（95/）发生了神经毒性（NT），其中3级及以上NT出现在12％（31/）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的NT，七名患者在经历NT。最常见的NT包括脑病（24％）、震颤（14％）、失语症（9％）、谵妄（7％）、头痛（7％）、共济失调（6％）和头晕（6％）。95名患者中有81名（85％）的NT被解决，中位持续时间为12天，中位发作时间为8天。所有患者NT中位持续时间为15天，包括死亡或数据截止时仍在经历的患者。
（五）Abecma：全球首款获批上市BCMACAR-T疗法
BCMA（B-cellMaturationAntigen）属于肿瘤坏死因子受体家族成员，被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRSF17），又名B细胞成熟抗原。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借其在晚期B细胞表面的特异性表达，BCMA成为了多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。
Abecma（idecabtagenevicleucel，bb）是BMS和Bluebird公司联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。年3月，Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/rMM）的成人患者。
Abecma定价为41.95万美元，行业内预计Abecma销售峰值为6.29亿美元。这一预估基于Abercma作为治疗MM的5线疗法，适应人群十分有限。这也为强生/传奇生物的BCMACAR-T疗法留下较大的空间，即通过更前线的适应症抢占BCMACAR-T市场。
（1）多发性骨髓瘤（MM）
Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。该试验对例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗，这些患者至少接受了三种前期疗法。
疗效数据：试验结果表明，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72%，其中CR达28%，数据十分亮眼。从疗效数据的角度，Abecma作为一款靶向BCMA的CAR-T疗法，疗效显著优于CD3×BCMA的双抗疗法。
安全性数据：所有接受Abecma治疗的患者中，安全性状况良好，主要发生低水平的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），并且具有可预测的早期发作和缓解。使用Lee评分系统，CRS的发生率为85％（/），≥3级CRS的发生率为9％（12/），其中一名患者发生5级CRS。NT的发生率为28％（36/），≥3级NT的发生率为4％（5/），一名患者死亡的时候正在经历NT。
三、国内CAR-T细胞疗法企业布局
自年以来，全球已有五款CAR-T细胞疗法获批上市，国内也于年6月迎来了复星凯特的首款CAR-T产品。据统计，年国内已有个正在进行的CAR-T临床试验，其中临床居前的包括传奇生物、药明巨诺、科济生物等。在适应症的选择上，以血液肿瘤适应症为主，靶点主要集中于CD19和BCMA；实体瘤靶点主要包括GPC3和Claudin18.2。
传奇生物（LEGN.O）：传奇生物拥有7款处于临床阶段的CAR-T细胞疗法。其中，JNJ-是传奇生物与强生联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，已于年12月向FDA递交了BLA申请，有望于年Q3-Q4上市。在年6月召开的ASCO大会上，传奇生物公布了JNJ-的最新研究结果，JNJ-四线治疗MM总ORR达98%，sCR达80%，18个月PFS率达66%，总OS达81%，数据十分亮眼。
复星凯特：复星凯特生物为复星医药集团（606）与美国KitePharma(吉利德旗下公司)的合营企业，年4月于中国上海注册成立。公司立足于自主研发和技术转移相结合，致力于肿瘤免疫细胞治疗技术的产业化和规范化。年2月，复星凯特向NMPA递交Yescarta的上市申请，用于治疗DLBCL。年6月12日，复星凯特的CD19CAR-T疗法益基利仑赛注射液（Yescarta）在中国获批上市，成为国内首款上市的CAR-T疗法。
科济药业（.HK）：科济药业（.HK）是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。自年以来，公司已开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T细胞疗法面临的重大挑战，如安全性、疗效和成本等。公司目前拥有四款处于临床阶段的CAR-T产品，其中CT为一款靶向BCMA的CAR-T产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期，有望成为安全性最高的BCMACAR-T产品。
药明巨诺（.HK）：药明巨诺由药明康德与Juno（BMS下属子公司）联合创建，专注于血液及实体瘤细胞疗法的研发。公司拥有多款CAR-T细胞疗法产品，绝大多数处于临床前阶段，其中，Relma-cel是一款靶点CD19的CAR-T疗法。年6月，药明巨诺向NMPA递交了Relma-cel作为弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市申请。
在年ASH年会上，药明巨诺公布了Relma-cel用于治疗DLBCL的关键性临床数据，试验结果表明，Relma-cel总ORR为75.9%，CR为51.7%，6个月DoR、PFS和OS分别为60%、54.2%和90.8%。从实验数据分析，Relma-cel有望成CD19CAR-T的Best-in-class。
四、传奇生物：全球第二款BCMACAR-T产品蓄势待发
传奇生物成立于年，为金斯瑞旗下子公司，年6月从金斯瑞分拆于纳斯达克上市，股票代码LEGN。公司拥有7款处于临床阶段的CAR-T细胞疗法产品，包括JNJ-（BCMA）、LB（CD4）、LB（Claudin18.2）、LB（CD20）、LB（CD19×CD22）、LB（CD33×CLL-1）和LCAR-M23（MSLN），其中LB正探索异体CAR-T疗法。
（一）JNJ-：有望成为BCMACAR-T疗法Best-in-class药物
JNJ-是一款靶向BCMACAR-T细胞疗法药物，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。年12月，杨森（强生）与传奇生物签订独家全球许可和合作协议，共同开发和商业化JNJ-。2年2月，JNJ-获FDA孤儿药认定；2年12月，JNJ-获FDA突破性药物资格认定（BTD）；年12月，传奇生物向FDA递交了JNJ-的BLA申请。
结构优势：JNJ-的设计包括了一个4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体。
（1）双位点结合设计：与Abecma单位点结合相比，双位点结合的设计亲和力更强，潜在细胞杀伤能力提升。
（2）4-1BB共刺激结构域：4-1BB的共刺激结构域有望增强T细胞的增殖能力，提升CAR-T细胞治疗的持续时间。
（3）单域抗体：单域抗体分子量小，靶向能力提升，且免疫原性较低。
在年ASCO上，传奇生物公布了CARTITUDE-1研究（NCT）。该研为Ⅰb/Ⅱ期、开放标签、多中心研究，以评估JNJ-治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者的疗效和安全性，试验入组了29名患者。
疗效数据：试验结果表明，JNJ-总缓解率达%，76%的患者实现了严格的完全缓解（sCR），21%(6/29)的患者实现VGPR，3%（1/29）的患者实现PR。
安全性数据：最常见的不良事件包括中性粒细胞减少（%）和细胞因子释放综合征（93%），在经历≥3级AE的患者中，最常见的是中性粒细胞减少（%）、血小板减少（69%）和白细胞减少（66%），2名患者出现3级或以上CRS（7%），一名患者出现3级或以上神经毒性（3%）。
（2）多发性骨髓瘤（MM）
年6月1日，传奇生物公布了CARTITUDE-1研究的最新进展，该数据在ASCO大会上以口头形式做了汇报，实验共入组97名患者。
疗效数据：试验结果表明，JNJ-总缓解率达98%，80%的患者实现了严格的完全缓解（sCR），18个月PFS率达66%，总OS率达81%。
安全性数据：安全性数据与此前公布的保持一致性，5%的患者出现了3级或以上CRS，10%的患者出现了3级或以上NT。
（3）多发性骨髓瘤（MM）——探索门诊用药和前线疗法
CARTITUDE-2研究是Ⅱ期临床试验，以评估JNJ-临床Ⅱ期的安全性和有效性。CARTITUDE-2研究创新性地纳入了仅接受过1-3线治疗的患者，包括仅接受过来那度胺并耐药的患者。此外，CARTITUDE-2研究纳入了一名门诊用药的患者，以探索门诊用药降低治疗费用的可能性。
疗效数据：试验结果表明，在中位追踪5.8个月后，JNJ-总缓解率达95%，75%的患者实现了严格的完全缓解（sCR）。
（二）LB：CD4CAR-T
CD4在辅助T细胞表面高表达，在其他免疫细胞，如巨噬细胞、DC细胞和单核细胞表面低表达。研究表明，靶向CD4的治疗方法不会导致造血干细胞和祖细胞的大量损耗，这表明尽管CD4T细胞的损耗可能导致短暂的免疫抑制，但功能性免疫系统的恢复能力不会受到影响。鉴于此，CD4在临床上常作为外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）良好的诊断标志物和治疗靶点。
LB是一款自体的、靶向CD4的CAR-T细胞疗法候选药物，包含一个CD8铰链区，靶向CD4的单链抗体结构域（ScFv），4-1BB共刺激结构域和CD3信号转导域。
优势：有效杀灭转染了CAR结构的肿瘤细胞。年，Nature刊登了CAR-T细胞疗法的一种独特耐药性案例。在Kymriah的治疗中，有一例患者出现耐药，该耐药源于在CAR-T细胞制备时，由于混入了血液肿瘤细胞，导致血液肿瘤细胞表面转染了CAR结构。回输入体内后，该CAR肿瘤细胞能低表达CD19抗原，避免被Kymriah消灭。
LB在设计中考虑到了这一耐药性情况，凭借更高特异性地阻断CD4靶点的能力，即使肿瘤细胞表面转染的CAR结构，仍然能有效杀灭CD4表达的肿瘤细胞。在临床前实验中，传奇生物证实了LB有能力消灭CD4+人皮肤T淋巴瘤细胞（HH）及转染了CAR结构的HH细胞。
临床进展：年12月14日，LB获FDA批准临床试验申请（IND），目前处于Ⅰ期临床。
五、药明巨诺：有望率先推出首款国产CD19CAR-T产品
药明巨诺是一家领先的细胞免疫治疗公司，由药明康德与Juno（BMS下属子公司）联合创建。公司已建立一个专注为血液及实体瘤开发、制造和商业化的突破性细胞疗法的一体化平台。年11月，药明巨诺在港交所敲锣上市，股票代码。
公司拥有多款CAR-T细胞疗法产品，绝大多数处于临床前阶段，其中JWCAR是公司的主打产品，年6月JWCAR用于弥漫性大B细胞淋巴瘤的三线治疗的上市申请获NMPA受理，并纳入优先审评。
JWCAR（Relmacabtageneautoleucel，relma-cel）是以CD19抗原为靶点的自体CAR-T疗法，适应症包括DLBCL、FL、MCL等。年6月，药明巨诺向NMPA递交了JWCAR作为DLBCL三线疗法的新药申请，并于9月纳入优先审评，有望于年Q3-Q4获批上市，并成为中国首个获批上市的CAR-T疗法。除了DLBCL，Relma-cel正在开展针对FL（三线）、MCL（三线）、CLL（三线）、ALL（三线）的临床试验，并探索用于二线DLBCL的治疗。
结构设计：
（1）Relma-cel的CAR结构源于小鼠序列，注射后会产生细胞介导免疫或抗体反应。公司在Relma-cel单次注射前使用淋巴切除化疗，以降低CAR-T排斥的风险。
（2）Relma-cel采用4-1BB的共刺激结构域，由于4-1BB共刺激结构域的扩增相对温和，或不容易诱发CRS和NT等严重不良事件。
在ASH年会上，药明巨诺公布了Relma-cel治疗DLBCL的关键性临床研究（RELIANCE试验）数据。
疗效数据：试验结果表明，在58例可评估有效性的患者中，最佳客观缓解率为75.9%（95%CI，62.8~86.1），最佳完全缓解率为51.7%（95%CI，38.2~65.1）。中位随访时间8.9个月，未达到中位OS，6个月DOR、PFS和OS分别为60.0%、54.2%和90.8%。
安全性数据：28位患者（47.5%）出现了不同等级的细胞因子释放综合征（CRS）。分别有2位患者（3.4%）与1位患者（1.7%）出现了3级与4级CRS，12位患者出现了神经毒性，其中仅有3位患者（5.1%）出现严重（均为3级）。
六、驯鹿医疗：携手信达生物研发BCMACAR-T产品
驯鹿医疗成立于年，是一家专注于细胞药物和抗体药物开发和产业化的创新生物制药公司。公司拥有十个处于不同研发阶段的在研品种，其中临床进展最迅速的产品为CTA，目前处于临床Ⅱ期。
（一）CTA：既往非人源CAR-T治疗失败患者的用药选择
CTA是由驯鹿医疗和信达生物联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，CTA采用全人源scFV的CAR结构、CD8a铰链和跨膜、4-1BB共刺激域和CD3ζ激活结构域。
在年EHA上，驯鹿医疗报告了CTA治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）Ⅰ期临床研究的最新结果，试验入组了35名患者。
疗效数据：截至年5月1日，35例受试者ORR达97.1%，CR/sCR达57.1%。34例可评估MRD的受试者均达到了MRD阴性，达到MRD阴性的中位时间为1.3个月。
值得一提的是，CT对于既往使用过非人源CAR-T治疗的患者也存在益处，在既往接受过非人源CAR-T治疗的10名受试者中，80%达到≥VGPR，10%达到PR，10%达到SD。
安全性数据：3级及以上CRS发生率达14.28%，3级及以上NT风险达2.85%。
（二）CT：CD19×CD22双靶点CAR-T
CT是一款CD19×CD22的双靶点CAR-T细胞产品。尽管CD19CAR-T细胞产品在临床研究中显示出良好的疗效，但仍有部分患者接受CD19CAR-T治疗后出现疾病进展或复发，有观点认为肿瘤细胞表面CD19靶点的丢失或表达减少是耐药的主要原因。与CD19类似，CD22特异性表达于多种B细胞肿瘤表面，是B-NHL潜在的良好治疗靶点。采用CD19和CD22复合靶向CAR-T疗法，理论上可降低治疗后单个靶点的丢失导致肿瘤治疗逃逸的风险，进一步降低疾病复发。
CT采用靶向CD19及CD22的全人源抗体单链可变区域，4-1BB和CD3ζ作为共刺激信号分子和刺激信号分子，构建CAR结构，并通过第三代病毒包装体系制备慢病毒载体，转导自体T细胞，经体外扩增后获得CT细胞，经制剂获得最终冻存的CT注射液。CT注射液产品与靶细胞膜上的CD19和/或CD22抗原结合后，释放颗粒酶/穿孔素直接杀伤靶细胞，同时释放细胞因子刺激CAR-T细胞扩增，以持续发挥抗肿瘤作用。
临床进展：
年5月22日，CT获批CD19/CD22阳性的复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）临床，5月23日，CT获批第二个适应症的临床试验申请——复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。
七、科济药业：四代CAR-T细胞疗法引领者
科济药业（.HK）是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。自年以来，公司已开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T细胞疗法面临的重大挑战，如安全性、疗效和成本等。公司目前拥有四款处于临床阶段的CAR-T产品，其中CT为一款靶向BCMA的CAR-T产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期。CT是一款靶向GPC3的实体瘤CAR-T产品，正在探索四代CAR-T单药治疗和与TKI联用的方案。
在CAR-T产品的开发上，公司并不满足于血液肿瘤CAR-T产品的开发，在Claudin-18.2、GPC3等实体瘤靶点上亦展开深入研究。对于实体瘤靶点，公司主要从三个方面完善开发：
（1）优选靶点。考虑到CAR-T细胞的效力，CAR-T细胞攻击同样表达靶向抗原的正常细胞，则会带来较高的靶外毒性。因此，选择具有高特异性的肿瘤抗原是降低靶外毒性的关键。Claudin-18.2或是实体瘤的合理靶点，在晚期胃癌中呈高表达；GPC3在晚期肝细胞癌中呈高表达。
（2）新一代CAR-T技术。公司拥有CycloCAR和Combo-CAR两项CAR-T新技术。CycloCAR（7×21CAR-T，为四代CAR-T）可对T细胞进行基因改造，除了表达CAR结构外，还可表达两种额外的蛋白质，包括IL-7（细胞因子）和CCL21（趋化因子）。临床前研究表明，IL-7可增强CAR-T细胞的增殖和存活，CCL21可促使T细胞和DC细胞浸润至肿瘤部位，提升对实体瘤的治疗作用。
Combo-CAR即探索CAR-T细胞与其他分子或疗法的组合，以提升CAR-T细胞治疗实体瘤的疗效。在公司最新的研究中，正探索CT（GPC3CAR-T）联用索拉非尼用于肝细胞癌的疗效。临床前研究发现，尽管CT可诱导小肿瘤的退变，但对成熟的大肿瘤作用较小，联用方案增强了CAR-T细胞的抗肿瘤作用，通过促进免疫细胞分泌细胞因子促进癌细胞的凋亡。
（3）在预处理方案上，公司创新性开发出“FNC方案”，即在传统的环磷酰胺和氟达拉滨预处理方案的基础上增加白蛋白紫杉醇，有望改变肿瘤微环境，降低机体对CAR-T产品的排斥反应，提高药物在肿瘤组织中的渗透性和持久性。
此外，公司还拥有异体CAR-T技术——THANK-uCAR，旨在生产高质量、通用及可以随时使用的异体CAR-T细胞疗法。异体CAR-T细胞尽管使用方便，但是存在排斥反应和GvHD风险。针对这一问题，公司采取了破坏编码T细胞受体（TCR）和β2微球蛋白（B2M）的基因组位点，以消除TCR或B2M的表达。此外，针对NK细胞会攻击无B2M表达T细胞的问题，公司采用NKG2A的CAR包被CAR-T细胞，进而抵抗NK细胞的攻击。
（一）CT：有望成为安全性最高的BCMACAR-T疗法
CT是一款靶向BCMA的CAR-T产品，用于治疗难治/复发性多发性骨髓瘤（R/RMM）。CT融合了具有高结合亲和力的全人抗BCMA单链片段CAR和自体T细胞，可特异性识别BCMA，有效靶向并清除细胞表面携带BCMA的MM肿瘤细胞。
核心设计优势：全人源BCMA单链CAR片段：CT融合了全人BCMA特异性单链抗体片段CAR，免疫原性较鼠源片段降低，安全性提升。在Ⅰ期临床试验中，CT未诱发3级或以上的CRS，并允许使用较少抗IL-6药物和其他免疫抑制剂。
试验进展：
CT于2年2月获CDE批准IND，在R/RMM患者中启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验，年Q4启动关键Ⅱ期临床。此外，公司正与FDA沟通CT的Ⅱ期临床试验，预计将于年Q3启动。公司计划于年上半年向NMPA递交CT上市申请，并于年上半年向FDA提交BLA。
LUMMICARSTUDY2是一项在美国和加拿大进行的Ⅰb/Ⅱ期临床试验，截至年11月，共20名患者接受了CT输注。
疗效数据：试验结果表明，18名患者进行了至少两个月的疗效评估，整体ORR达94.4%（17/18），sCR达27.8%（5/18），VGPR达27.8（5/18），PR达38.9%（7/18）。
安全性数据：最常见的3级或以上不良事件为血液毒性，所有患者均出现3级或以上的中性粒细胞减少症（%）及白细胞减少症。未观察到3级或以上的CRS。3级以上神经毒性发生率达5.6%（1/18）。
（二）CT：全球首款获批临床的GPC3CAR-T产品
Glypican（GPC3）是硫酸乙酰肝素蛋白聚糖家族的成员，并通过糖基磷脂酰肌醇锚定物附着于细胞表面。有研究表明，GPC3可能是肝细胞癌（HCC，HepatocellularCarcinoma）的预后标志物，在肿瘤细胞中的高GPC3表达与不良预后相关，但其对癌细胞生长的作用机制尚未明确。目前全球尚无GPC3的靶向药物上市。
CT是一款针对GPC3的自体CAR-T候选药物，开发用于治疗肝细胞癌（HCC，HepatocellularCarcinoma）。CT由人源化抗GPC3单链可变片段基因修饰的自体T细胞组成，旨在有效靶向并消除表面携带GPC3蛋白的HCC肿瘤细胞，目前正处于Ⅰ期临床。
（1）肝细胞癌（HCC）——二代CAR-T方案
CT首次人体Ⅰ期研究发表于《临床癌症研究》上，研究招募了13名GPC阳性的HCC患者。所有患者进行白细胞分离术以获得外周血单核细胞以产生自体CT细胞。
疗效数据：截至2年7月24日，ORR达20%，在13例可评估的受试者中，3年、1年及6个月的总生存率分别为10.5%、42%和50.3%，中位总生存期OS为天，两例获得部分缓解（PR=15.4%）。
安全性数据：CT耐受性良好，主要3/4级不良事件包括因化疗诱导的淋巴清除导致的淋巴细胞计数短暂下降，出现一例5级CRS（7.7%），无3/4级NT毒性。
（2）肝细胞癌（HCC）——4代CAR-T及联用方案
在年ASCO上，科济药业公布了其4代CAR-T（4G-CAR-GPC3T细胞）单用及联合疗法的Ⅰ期临床数据。与二代CAR-T产品相比，4G-CAR-GPC3T细胞可共表达一种转录因子，有望更好地杀死GPC3+的异种移植肝细胞癌。
疗效数据：截至年1月30日，共6名HCC患者入组，所有患者至少接受过二种前线治疗方法。除淋后，所有患者接受4G-CAR-GPC3T细胞治疗，其中1例患者接受半剂量索拉非尼，3例患者接受瑞格非尼。总ORR达16.7%（1/6），DCR达50%，mPFS为4.2月。
安全性数据：最常见的3级及以上不良事件为血液毒性，所有患者均出现CRS，≥3级CRS发生率达50%（3/6），未发生与治疗相关的神经毒性。
（三）CT：全球首款Claudin18.2CAR-T产品
CT是一款自体靶向Claudin18.2的CAR-T产品，主要用于胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌的治疗，目前处于临床Ⅰ期。在Ⅰ期临床试验，CT表现出良好的安全性，无三级及以上CRS和NT，这与公司运用的FNC预处理方案有关。
（1）胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJ）
疗效数据：截至年12月18日，CT在22名可评估的G/GEJ患者中显示出50%的ORR，其中18名患者既往至少接受二线全身系统治疗失败及4名患者既往接受一线治疗失败，中位PFS为4.2个月，中位OS为9.5个月。
安全性数据：没有报告3级或以上CRS和NT，最常见的3/4级AE为血液毒性。
八、亘喜生物：FasTCAR和TruUCAR平台双管齐下
亘喜生物成立于年，致力于发现和开发突破性的细胞疗法，公司拥有FasTCAR和TruUCAR两大专利技术平台。年1月，亘喜生物登陆美国纳斯达克。公司拥有四款处于临床阶段的CAR-T细胞产品，包括GCF（CD19×BCMA）、GCF（CD19）、GC（异体CD7）、GCg（异体CD19）。
技术平台
FasTCAR：大幅缩短CAR-T细胞产品制备周期。FasTCAR平台设计以解决自体CAR-T细胞最具挑战性的难题，如较长的制备时间、不理想的产品质量和高昂的治疗费用。通过将三条主要的制备路径（激活、转导、扩增）合为一条可同时发生的激活-转导路径，FasTCAR将2-6周自体CAR-T的制备周期缩短至隔天生产。
TruUCAR：异体CAR-T细胞产品平台。通过敲除TCR，TruUCAR可诱导患者体内产生长期免疫抑制促使异体通用型CAR-T细胞在体内扩增并杀伤肿瘤细胞，无需使用CD52单抗联合化疗清除人体淋巴细胞避免GvHD，既可避免GvHD，又无需使用CD52单抗和造血干细胞移植（HSCT），GC是基于TruUCAR平台的候选产品。
（一）GCF：CD19×BCMA双靶点CAR-T
GCF是基于亘喜生物FasTCAR平台开发的靶向CD19和BCMA的自体CAR-T细胞疗法，适应症为多发性骨髓瘤，目前处于临床Ⅰ期。尽管CD19在多发性骨髓瘤细胞表面呈现低表达，但在多发性骨髓瘤祖细胞中，CD19呈现高表达，因此，靶向CD19和BCMA有望增强对多发性骨髓瘤细胞的清除。
在年ASCO上，亘喜生物公布了GCFⅠ期长期跟踪数据，试验纳入19名rrMM患者，平均前线治疗为5线。
疗效数据：截至年1月12日，19例受试者ORR达94.7%，sCR达84.2%，mDoR未达到。
安全性数据：3级及以上TEAE主要包括中性粒细胞减少（18.98%）和贫血（18.91%）。3级CRS发生率为10.5%，无4/5级CRS，未观察到神经毒性。
（二）GC：潜在无GvHD风险的异体CD7CAR-T产品
GC是基于TruUCAR平台的一款靶向CD7的异体CAR-T候选产品，用于治疗T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL），目前处于临床Ⅰ期。
核心技术：与应用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤仅杀伤B细胞不同，应用CAR-T细胞治疗T细胞淋巴瘤时还需避免CAR-T细胞间的自相残杀。亘喜生物通过纳米技术及内织网技术等，将CD7引入CAR-T细胞内，使之不表达CD7，避免了CAR-T细胞间的相互干扰。GC通过运用CRISPR/Cas9技术干扰TRAC位点，清除细胞表面的TCR表达，以规避GvHD风险。
（1）急性淋巴细胞白血病（T-ALL）
疗效数据：Ⅰ期临床试验表明，截至年2月，5名受试者ORR达%，MRD-CR达60%。
安全性数据：≥3级CRS发生率达%，其中，一名患者经历了4级CRS，没有发生NT和GvHD。
（三）GCg：异体CD19CAR-T产品（BeaconTag）
GCg是亘喜生物自主研发的一款异体CD19CAR-T细胞产品，适应症为B-ALL。对于B-ALL的患者而言，部分患者不适用自体CAR-T疗法，原因包括但不限于病毒的感染、肿瘤晚期进展、自体T细胞的糟糕质量和前线自体CAR-T疗法的失败。临床表明自体CAR-T疗法失败率达5%-14%。
核心技术：GCg运用了携带Beacon标签的CAR-T细胞改造技术。Beacon标签位于VH和VL之间，或位于VL和跨膜结构域之间，可精确计算体内CAR-T细胞的数量，并在不牺牲疗效的基础上控制CAR-T细胞毒性。
疗效数据：Ⅰ期临床试验表明，截至2年6月，试验入组14名患者，其中在13名可评估的受试者中，ORR达84.6%，MRD-CR达76.9%。
安全性数据：≥3级CRS发生率达7.1%，无3级及以上NT，GvHD发生率达14.3%。
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