张学娜金世禄
肠易激综合征（irritablebowelsyndrome，IBS）是以腹痛或者腹部不适伴排便习惯或大便性状改变为特征，症状持续或间歇发作，经相关检查无器质性病变证据的综合征。它是临床上最常见的功能性胃肠病之一。西方人群发病率约15％～20％，我国约５％～10％[１]。IBS的发病机制复杂，可能涉及胃肠道运动异常、内脏高敏感、免疫异常、肠道微生态失衡、感染、脑-肠轴失调、肠黏膜屏障功能紊乱等多种因素。近年来，许多研究表明肠道菌群失调在IBS的发病中起了不容小觑的作用，因此，恢复正常肠道菌群对于治疗IBS可能是一个有效的治疗途径。且研究表明使用微生态制剂调节肠道菌群紊乱治疗IBS取得了有益的作用。本文着重就IBS与肠道菌群失调的关系及使用微生态制剂治疗IBS的作用机制及其疗效作一综述。
一、IBS患者的肠道菌群情况
肠道是一个庞大而复杂的微生态环境，包括细菌、真菌、病毒、原虫等，其中细菌占多数。正常情况下，约30属种细菌定植于肠道内，且以厌氧菌为主，仅双歧杆菌和类杆菌就占细菌总数的90％以上，而为数极少的致病菌为梭杆菌和葡萄球菌[2]。对于健康的机体来说，机体与体内的微生物群之间存在互利共生的平衡状态。各菌群间按照一定的比例，相互制约，相互依存，作为机体的屏障，拮抗致病微生物的入侵。当机体受到环境、气候、饮食、用药等因素影响时，肠道的条件致病菌转变为致病菌，正常的生理平衡被破坏，而产生病理性组合，使肠道微生态失调，主要包括菌群比例失调和定位转移（移位）两大类。
1.菌群失调：肠道菌群失调是指肠道菌群数量的增减和比例失调以及菌种性质的变化。国内外多项研究表明，ＩＢＳ患者存在菌群失调。主要表现为双歧杆菌和乳酸杆菌数量减少而肠杆菌科[3,4]、大肠埃希菌群[3]、类杆菌[5]等数量的增多，同时，双歧杆菌／肠杆菌（B/E）值可以作为评估肠道菌群状况的一个重要指标，若Ｂ／Ｅ＞１表示肠道菌群组成正常，若Ｂ／Ｅ＜１则示肠道菌群失调，且Ｂ／Ｅ比值越低，提示菌群失调越严重[6]。Si等[7]研究发现IBS患者与健康志愿者相比，IBS患者的双歧杆菌比例明显降低，肠杆菌比例明显升高且Ｂ／Ｅ＜１，这意味着IBS患者存在一定的菌群失调情况。
2.定位转移[8]：亦称移位，是指原存在于肠腔内的细菌和（或）内毒素，通过某种途径越过肠黏膜屏障，进入肠系膜淋巴结、门静脉系统，继而进入体循环以及肝、脾、肺等远隔器官的过程。分为横向转移和纵向转移两类。横向转移是指肠道正常菌群由原定位向周围转移，如大肠菌群向小肠转移。纵向转移是指正常菌群由原定位向肠黏膜深处转移。Spiller[9]研究发现IBS患者乳果糖氢呼气试验提示有小肠细菌过度生长的高发生率约为78％。posserud等[10]使用IBS患者和正常对照小肠抽出液细菌培养的方法进行实验，发现IBS患者中小肠细菌过度生长较正常人常见。
二、肠道菌群失调与IBS的关系
许多研究表明肠道菌群失调会导致IBS的发生，其可能的机制主要包括以下几方面。
1.破坏肠黏膜屏障：肠黏膜屏障包括完整的肠上皮细胞及其细胞间连接构成的机械屏障，胃肠相关淋巴组织和分泌型抗体所构成的免疫屏障和肠道正常菌群构成的生物屏障。正常情况下，若致病菌欲发挥侵袭作用，首先突破黏膜的第一道生理屏障防线，而有益菌恰恰发挥着生物屏障的作用，它们通过受体竞争、产生有害物质抑制或杀伤致病菌和营养竞争等方式拮抗致病菌的入侵。当IBS患者的肠道菌群失调，且有益菌数量减少致病菌数量增多时，致病菌和内毒素可直接侵袭肠黏膜，导致肠黏膜的通透性增高。zyrek等[11]研究发现，肠致病型大肠杆菌可抑制肠上皮细胞紧密连接蛋白ZO-２的表达，破坏肠黏膜屏障。肠黏膜体液免疫最重要的抗体成分sigA由肠黏膜固有层分泌，在局部抗感染过程中发挥重要作用。当肠黏膜屏障受损，肠黏膜合成单体或合成分泌的功能发生障碍，使得肠道分泌液中缺乏分泌型IgA，进而使得致病菌过度繁殖，加重菌群失调，造成恶性循环。
2.诱发免疫异常：由于肠黏膜屏障的损伤，使肠黏膜通透性增高，使得致病菌及其抗原易于通过肠黏膜而发生过度免疫，引起多种炎症及免疫细胞的增多、活化，如肥大细胞。肥大细胞可被细菌或者抗原激活、脱颗粒，释放多种活性物质如组胺、５-ＨＴ、前列腺素、类胰蛋白酶等。这些活性物质可使平滑肌收缩增强，使肠道蠕动加快，从而出现腹泻症状，同时还可以干扰胃肠反射，活化内脏感觉系统，增加内脏感觉敏感性，而出现腹痛症状[12]。机体在发生免疫过度的情况下，同时释放多种炎性因子，使肠黏膜处于一个低度炎症状态。liebregts等[13]研究发现，IBS患者细胞因子表达失衡，促炎因子如IL-１Ｂ、ＴＮＦ-α、ＩＬ-６增加，而抑炎因子减少或无明显改变。而ＴＮＦ-α等亦为重要的免疫调节剂，进一步活化淋巴细胞、诱导和促进其他炎性介质的生成和释放，并抑制水和钠盐的重吸收而引起腹泻症状。
3.小肠细菌过度生长（SIBO）的作用：SIBO是指远端肠道内菌群因各种原因移位进入小肠，而引起小肠内厌氧菌过度孳生。可视为肠道菌群失调的菌群横向转移。正常情况下，因胃酸及小肠蠕动较强，细菌一般难以在此定植。许多研究发现，SIBO与IBS的发病密切相关。SIBO致IBS的可能机制为：(1)不同菌群可导致肠道动力异常。有研究发现[14]，无菌SD大鼠在无菌状态和种植特定菌群后小肠移行运动复合波(MMC)Ⅲ的周期发生变化，肠梭菌、乳酸杆菌及其双歧杆菌可使MMCⅢ周期缩短。而大肠杆菌则发挥相反的作用，抑制肠道动力。(2)细菌通过发酵肠道底物产生氢气、甲烷、二氧化碳等气体，IBS患者肠道转运功能障碍，导致气体清除速度慢，而出现腹胀的症状。(3)细菌过度孳生，使肠腔内的结合胆酸分解为游离胆酸，肠腔内缺乏胆盐，影响脂肪吸收，发生腹泻症状。(4)细菌过度孳生可引起小肠黏膜刷状缘的寡糖酶和肽酶的缺乏，影响糖吸收并增加小肠内渗透压，减少氨基酸的吸收，造成低蛋白血症，加重腹泻。
然而，有研究认为[15]IBS患者肠道菌群与正常对照组肠道菌群相比无明显差异，另外，IBS患者肠道菌群失调常由于医务人员对IBS认识不足，按炎性肠病治疗，长期使用抗生素而导致抗生素相关性菌群失调。所以说肠道菌群失调是IBS的病因因素还是IBS的继发目前国内外的研究还尚无定论。
三、微生态制剂疗法
1.微生态制剂的分类：微生态制剂是由调理微生态失调、保持微生态平衡、提高宿主健康水平或增进健康状态的益生菌及其代谢产物和促进物质制成的制剂，可达到防病治病、增进健康的目的[16]。微生态制剂包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)３大类。益生菌是指以适当剂量服用时对宿主健康有益的活性微生物制剂，含有足够数量的非致病性特定活菌，口服或者其他途径投入，可以改善宿主黏膜表面的微生物菌群平衡来发挥有益作用，达到提高宿主健康水平和健康状态的作用。常用的益生菌一般为双歧杆菌、乳酸菌等具有生理活性作用的肠道原籍菌。益生元是指一些非消化性的成分，如蔗糖低聚糖、棉子低聚糖、异麦芽低聚糖、玉米低聚糖等，可选择性的刺激促进宿主肠道内原有的一种或者几种有益菌的生长繁殖，增加有益菌的利用，达到调整肠道正常菌群的目的。合生元是同时含有益生菌和益生元的混合制剂。服用后，可使益生菌在益生元的作用下，繁殖增多，更好的发挥益生菌的作用。目前临床上应用的微生态制剂多数为益生菌制剂。
2.益生菌治疗IBS的研究机制：(１)平衡肠道稳态，增强肠道的黏膜屏障。如前面所述，IBS患者肠道菌群失调主要表现为有益菌数量减少而致病菌数量增多，使肠道微生态失调，导致疾病的发生。通过益生菌补充或者恢复有益菌数量，有益菌可通过分泌杀菌蛋白，产生短链脂肪酸，促进肠蠕动，占据致病菌黏附空间和争夺营养等方面阻止致病菌的入侵及繁殖，可以使肠道微生态重新达到平衡状态，避免疾病的发生。同时，有益菌如双歧杆菌和乳酸杆菌等具有营养竞争、免疫清除、黏附受体竞争等[17]作用，通过分泌细菌素抑制有害菌的定植[18]。益生菌具有定植性、排他性及繁殖性。通过与磷壁酸与肠黏膜上皮细胞紧密结合，与其他厌氧菌一起黏附肠黏膜表面而形成生物学屏障[19]。因此补充益生菌有增强肠黏膜屏障的作用。
(２)抗炎、增强机体的免疫功能。随着肠黏膜屏障的不断修复，由肠黏膜固有层分泌的sIgA恢复正常，发挥着调节免疫的作用。有研究表明[20]，双歧杆菌可改善抗炎细胞因子IL-１０和促炎因子IL-12相关产物的变化，并显示益生菌有抗炎的效应。益生菌的抗炎机制可能是通过促进抑炎介质IL-10和转化生长因子β的分泌，抑制炎症的发生发展。Hart等[21]提取正常志愿者肠黏膜标本中的树突状细胞并培养，发现益生菌合剂VSL#３可明显提高树突状细胞分泌ＩＬ-１０，并抑制Th1细胞的产生。有研究发现，IBS患者外周血ＩＬ-１０／ＩＬ-１２比值明显低于正常对照，应用婴儿双歧杆菌干预治疗后，可使此比值恢复正常[22]。
(3)降低内脏敏感性,改善肠道动力。Ma等[23]给予正常大鼠罗伊乳杆菌灌胃，应用膜片钳技术检测发现大鼠背根神经节发电频率明显下降,提示此益生菌可以通过抑制背根神经节细胞产生的动作电位来改善直肠扩张刺激引起的内脏疼痛。许多动物实验发现益生菌可以使感染后IBS的肠动力恢复至正常。
3.益生菌治疗IBS的疗效：益生菌在治疗IBS中起了重要的作用，国内外许多研究
均支持这一观点，且益生菌被广泛用于治疗IBS中。Nobaek等[24]使用含有植物乳酸杆菌的饮料给予治疗组，对照组为安慰剂组，治疗4周后，治疗组40％以上的IBS患者胀气症状减轻在50％以上，而安慰剂组仅为18％，且治疗后12个月，治疗组IBS患者的肠道功能仍优于安慰剂组。Guyonnet等[25]运用多中心随机安慰剂对照双盲试验，给予治疗组(IBS便秘型患者)动物乳酸杆菌治疗6周，对照组(IBS便秘型患者)为安慰剂组。试验表明动物乳酸杆菌可明显改善便秘型IBS患者的腹胀症状，且对于每周排便次数少于3次的患者，可增加患者的排便次数。Saggioro[26]对70例IBS患者随机分为三组，分别为A组给予胚芽乳杆菌＋短双歧杆菌，B组给予胚芽乳杆菌＋嗜酸乳杆菌，C组为安慰剂组。治疗4周后发现A组和B组的疼痛评分和炎性肠病特征症状严重程度评分均显著下降。提示益生菌治疗IBS有效。
国内黄重发[27]采用随机对照研究对30例腹泻型IBS患者随机分为两组。Ａ组IBS患者口服双歧三联活菌胶囊ｍｇ／次，tid，ＢIBS患者口服双歧三联活菌胶囊mg／次，tid，Ｃ组为对照组。治疗４周后得出结论：服用益生菌可明显改善腹泻人群肠道菌群失调状况，且较大剂量服用时，对腹泻型IBS患者肠道菌群失调状况的改善快速而持久。郭明霞等[28]将98例便秘型IBS患者随机分为三组，分别给予曲美布汀、思连康及曲美布汀＋思连康。治疗６周后对比分析得出曲美布汀与思连康联用药物组有效率90.9％，明显优于单用曲美布汀的52.9％和思连康治疗组的41.9％，有统计学差异（P0.０５），且联用药物组与单用药物组间复发率的差异也有统计学意义（P0.０５），认为曲美布汀联合思连康治疗便秘型IBS为一种可靠可行的方案。
但是，有研究发现[29-30]使用益生菌治疗IBS时，其对症状的改善方面与安慰剂相比并不明显，另外，有研究发现[31-32]联合使用几种益生菌治疗IBS比单用一种益生菌治疗方面，也未显示明显的优势。这种不一致的结果，也许与使用益生菌的种类、剂量、疗程以及不同的IBS亚型等影响因素有关。
四、小结
IBS的发病机制尚不明确，随着研究的深入，多项研究发现肠道菌群失调在ＩＢＳ的发生、发展中起了重要作用。这一发现也为IBS的治疗提供了新的思路。尽管肠道菌群失调与IBS的发病有一定的关系，但是否为因果关系，目前研究尚存在争议。微生态制剂治疗ＩＢＳ虽初步取得了一定的成果，但严格意义上讲微生态制剂治疗IBS尚处于试验阶段，缺乏更多的临床循证来支持。对于微生态制剂治疗IBS的种类、时间、剂量等问题仍值得商榷。我们需要分析不同类型的IBS患者的菌群状况，选用更为合理的微生态制剂，实施综合性的个体化治疗方案。通过不断的临床探索，对IBS的治疗提供帮助。
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（收稿日期：２０１１-０８-０３）
（本文编辑：马超）
本文转载于张学娜，金世禄．肠道菌群失调与肠易激综合征［Ｊ／ＣＤ］．中华临床医师杂志：电子版，，５（22）：-．