急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿科人群中一种潜在可治愈的恶性肿瘤。相比之下，成人ALL的预后一直很差，因为这些患者中有相当一部分经历了复发，尽管通过一线治疗实现了超过80%-90%的初始完全缓解。尽管过去使用细胞毒性药物进行补救治疗曾是标准选择，但这些方法缺乏特异性和较高的毒性可能导致较差的结果。然而，当前时代的新药改变了成人复发/难治性ALL的治疗格局，提高了耐受性和更好的结果。DuVall等人的当前综述总结了复发/难治性ALL管理的关键更新和未来方向。
Blinatumomab、inotuzumab、断点簇区域和Abelson原癌基因(BCR-ABL)1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法现在可作为治疗复发/难治性患者的选择B型急性淋巴细胞白血病(B-ALL)。一项关键的随机临床试验（TOWER研究）表明，用双特异性抗体（blinatumomab）靶向CD19能够产生优异的微小残留病阴性缓解（76%对48%）和生存期（中位OS7.7对4个月），如与复发/难治性B-ALL患者的挽救性化疗相比。同样，另一项随机研究(INOVATE)表明，与挽救性化疗相比，使用inotuzumabozogamicin靶向CD22可实现80.7%的完全缓解和78.4%的最小残留疾病阴性率，并且生存期更长（中位OS7.7v6.7个月）。尽管这些研究中包含的研究人群存在差异，但结果清楚地说明了一种有效的无化疗策略来管理复发/难治性B-ALL。Blinatumomab和inotuzumab也可与BCR-ABLTKI联合用于Ph阳性B-ALL患者。此外，波纳替尼等强效BCR-ABLTKI的可用性也为改善成人Ph阳性B-ALL的预后带来了希望，研究表明这是一种有效的挽救策略。尽管使用较高剂量的波纳替尼存在血管闭塞事件的担忧，但在达到缓解后减少剂量的策略似乎与这些并发症的风险较低有关。B-ALL管理的另一项重大进展是CD19-CAR-T细胞疗法的批准，即使在经过大量预处理的疾病患者中也显示出令人鼓舞的结果。Tisagenlecleucel主要被批准用于25岁以下的患者；然而，最近一项使用brexucabtagene的II期研究显示了类似的令人鼓舞的结果，并且最近被批准用于所有患有复发/难治性B-ALL的成年人。观察到CAR-T治疗后无复发生存期的降低以及更长的随访时间提高了同种异体造血细胞移植(allo-HCT)作为一种潜在巩固策略的可能性，至少在以前未接受过allo-HCT的患者中是这样的。
尽管在管理B细胞ALL方面取得了重大进展，但对于复发/难治性T细胞ALL的管理，更新的治疗选择仍然很少。奈拉滨单药的反应率相对较低以及神经毒性的风险限制了这种药物的成功。令人鼓舞的是，CD38和BCL-2通路等新靶点目前正在T细胞ALL的临床试验中进行探索。一项针对BCL-2和BCL-XL通路的早期试验显示，在经过大量预处理的T-ALL患者中，缓解率为52.6%。其他正在进行的临床试验也正在研究基于Venetoclax的疗法。
重要的是，仍有相当大的空间可以改善成人复发/难治性ALL的预后。尽管小儿ALL的成功管理通常依赖于强化化疗，但这是成人难以忍受的策略。因此，未来改善成人ALL结局的努力可能更多地依赖于基于靶向药物的方法。有几个持续存在的问题需要解决，包括这些新型药物是否可以用作单一药物或与其他新型药物联合使用或与强度较弱的化疗一起使用。例如，虽然博纳吐单抗和伊妥珠单抗目前主要用作复发/难治性环境中的单一药物，添加靶向药物（如venetoclax）或基于化疗的主链药物（如迷你超环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）是否会改善结果仍有待回答。此外，目前还在研究其他方法，例如顺序使用新药如inotuzumab以实现缓解，然后将blinatumomab作为巩固策略（ClinicalTrials.gov标识符：NCT）。在Ph阳性ALL患者中，强效TKI（如波纳替尼）提出了一个问题，即是否需要任何化疗骨干来实现缓解，因为新药组合（如blinatumomab和TKI）在一线和复发/难治性药物组合中取得了出色的效果环境。此外，接受CAR-T细胞疗法的患者还有一个未解决的问题，即是否所有患者都需要用allo-HCT巩固以维持持久缓解和可能的治愈。正在进行的和未来的临床研究有望回答其中的许多问题，并可能改变成人复发/难治性ALL的管理实践，并产生与儿科人群相当的令人鼓舞的结果。