一、
PRRSV强毒株的出现
20世纪80年代末，美国和加拿大的一些猪场就报告了“神秘猪病”的存在，直到年，首次分离到PRRSV，一年后美国分离到PRRSV毒株VR-，之后不断有新PRRSV毒株的报道，其中各地临床中报告的强致病力毒株的地理分布和毒株类型如下图1所示。
图1世界各地的临床强致病性PRRSV-1型（蓝色）和强致病性PRRSV-2型（红色）毒株的名称和地理分布情况
二、
描述PRRSV毒株出现时使用的术语
不同术语用来表示这些毒株的临床表现特点，例如“非典型”、“毒力”、“高毒力”、“致病性”或“高致病性”（表1）。表1不同毒株背景信息及描述术语“非典型”这一术语指超出特定病原体预期的某些方面，但确含糊且缺少关键信息。致病性是一个描述病原体致病能力的定性术语，毒力是指病原体引起的疾病的严重程度或强度的定量术语。PRRSV是致病性的。但只有强毒力或者高毒力的PRRSV毒株才会导致严重的临床疾病问题，例如导致死亡率增加、流产风暴或严重间质性肺炎，并伴有强烈的炎症反应和严重的化脓性支气管肺炎。但当考虑进入靶细胞的能力、复制率、对宿主细胞的损害以及诱导细胞死亡或特异性免疫反应等几个因素时，他们可能决定病毒感染宿主的能力（致病性），但肯定决定感染的严重程度（毒力）。因此缺少统一的描述不同PRRSV毒株的术语。
三、
与毒力相关的因素
3.1毒力相关的基因NSP2曾作为PRRSV-1和PRRSV-2中强毒株的标志，但之后在低毒力毒株也发现了类似的变异，因此NSP2缺失和毒株之间的关系不确切。ORF1b中的NSP9和NSP10被证明和PRRSV毒株JXwn06的体内和体外致病性相关。Kwon等人指出，来源于PRRSV-2NVSL97-毒株的FL12感染性克隆毒株中，Nsp3?8（ORF1a）和ORF5区域是主要毒力决定区域，Nsp1?3（ORF1a），Nsp10?12（ORF1b）和ORF2也可对毒力造成影响，表明了多基因共同决定PRRSV的毒力。因为PRRSV的复杂性，还需要进一步的毒力和基因分析。3.2临床症状、体温和病变PRRS的主要特征之一是临床症状的多样性和差异性，从无症状到造成毁灭性的影响。强毒株在临床中主要表现为高发病率和高死亡率、高热、高病毒血症以及与其它病原共感染，造成严重继发感染等。临床中PRRSV案例的死亡率差异巨大，这不仅与感染毒株本身的毒力相关，还与继发感染的细菌以及混合感染的病毒病相互作用等相关。此外还与猪群感染日龄和死亡率计算周期相关。PRRSV毒株引起的高热在40.5-42℃，最早从感染后2天开始，持续时间从1周到4周不等。感染强毒株的猪的其他常见临床症状包括厌食、嗜睡、结膜炎、皮肤瘀点和红斑性白疹、紫绀、腹泻和明显的呼吸道疾病，这对猪的卫生状况和平均日增重（ADWG）产生了负面影响。感染强毒株的猪的其他常见临床症状包括厌食、嗜睡、结膜炎、皮肤瘀点和红斑性白疹、紫绀、腹泻和明显的呼吸道疾病（图2A），这对猪的卫生状况和平均日增重（ADWG）产生了负面影响病变的发展和程度与PRRSV的毒力直接相关。在低毒力毒株感染中，病变主要局限于肺部，一般不太引起注意。强毒力毒株会引起的严重病变，特点包括严重的弥漫性间质性肺炎，通常伴有化脓性支气管肺炎、胸膜炎、肺、肾和淋巴结出血点、胸腺萎缩、肠溃疡、胸腔浆液性液体和淋巴结病。这些病变还可能由于同期感染的其他病原，以及继发感染的一些病原，特别是细菌性的，共同引起的。3.3更广泛的组织分布和更高的病毒载量一般来说，强毒株相对于弱毒株来说，组织分布更广，病毒载量更高，特别是病毒血症水平更高。3.4强PRRSV毒株的假定替代受体迄今为止，至少有七种细胞分子被认为是PRRSV的受体，包括硫酸乙酰肝素、波形蛋白、CD、唾液粘附素（Sn、CD或siglec-1）、siglec-10、树突状细胞特异性细胞间黏附分子3结合非整合素因子（DC-SIGN）和CD。CD是PRRSV感染所需的唯一必需受体。强毒力毒株是否使用了更多种类型的受体还不清晰，需要进一步的实验。3.5PRRSV强毒株的免疫学特性3.5.1.先天性免疫反应：细胞亚群和炎症反应PRRSV毒株对不同天然免疫细胞亚群的作用仍有争议。就细胞因子的产生而言，强毒力毒株PRRSV已证明能触发特征性的炎性细胞因子级联反应，尤其是白介素1α（IL-1α）、白介素1β、白介素6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导的，并伴有明显的临床症状、发热和严重的组织损伤，尤其是在肺部。低毒力PRRSV被描述为具有抑制I型干扰素（IFN）产生的能力。与炎症细胞因子级联反应平行，在感染某些强毒力PRRSV毒株期间也会触发抗炎反应。在对强毒株PRRSV-2HuN4、JXwn06、HV-PRRSV和NADC30进行的体内研究中，检测到IL-10的血清浓度增加。此外，在PRRSV-1Lena毒株感染的仔猪的肺中观察到Foxp3+细胞和CDR+细胞的数量增加。所有这些分子的增加很可能是为了控制炎症引起的组织损伤，但它们也可能导致感染晚期细胞介导的免疫力减弱。3.5.2获得性免疫反应：细胞和体液免疫反应强毒株PRRSV-1（Lena）和PRRSV-2（JXwn06、VR-和SH-PRRS01）通过调节参与抗原提呈的表面分子，如猪白细胞抗原（SLA）I类（SLA-I）和II类（SLA-II），影响宿主获得性免疫反应。
IFN-γ在诱导细胞免疫中起关键作用。在强毒力PRRSV-1和PRRSV-2感染的猪中，血清和肺灌洗IFN-γ浓度的峰值与炎症反应的加重有关，这可以解释临床症状和大体病变的严重程度。IFN-γ水平的增加也与感染强毒力PRRSV-1SU1bel和PR40/株的猪的记忆性CD4T细胞（CD3+CD4+CD8+）数量增加有关，与弱毒力株相比，感染强毒力PRRSV-2HV-PRRSV株的猪的记忆性CD4T细胞数量增加有关。同样，在细胞毒性T淋巴细胞（CD3+CD4?CD8α+CD8β+）水平上也观察到了类似的增加，这可能表明宿主试图控制病毒复制。
关于调节性T细胞（Treg’s）在强毒力PRRSV感染过程中的作用还有争议。体外实验表明，强毒力PRRSV-2BB株的N蛋白的某些表位可能相对诱发更多的Treg，而体内研究表明，强毒力PRRSV-1SU-1bel株和PR40/株中的Treg数量相似，甚至更低。关于体液免疫反应，早期B淋巴细胞减少与SWC1?CDa?SWC8highSWC1频率降低有关，已在感染PRRSV-1的强毒猪中观察到，这可能与这些细胞动员到发生多克隆激活的淋巴器官有关。然而，非中和PRRSV抗体的浓度在强毒株和弱毒株之间是可变的，早期和更高的抗体反应与病毒血症的程度有关。与低毒力毒株相比，强毒力PRRSV-1PR40/毒株的VN抗体滴度较低，强毒力PRRSV-1Lena毒株诱导VN抗体提前升高，这被认为有助于清除原发感染。3.5.3调节性细胞死亡与PRRSV毒株调节性细胞死亡，特别是凋亡，是另一种在强毒力PRRSV毒株背景下被广泛研究的现象，报告了与促凋亡细胞因子释放相关的高凋亡率，例如IL-1β和TNF-α。由淋巴器官和肺中的PRRSV毒株引起的细胞死亡，有助于解释在强毒感染猪中观察到的病变严重程度、临床症状和继发性细菌感染。因此，在感染强毒株后，胸腺是受影响最严重的组织，导致胸腺萎缩，并导致成熟T细胞总数减少。此外，在肺部，强毒株会导致PAM的显著消耗，从而影响细菌感染的清除。但是也有例外情况，因此基于其毒力建立毒株分类标准十分必要。
四、
PRRSV毒力分类标准
PRRSV强毒力毒株的标准还不明确。常用于描述PRRSV毒株的“毒力”和“高毒力”之间没有很好的区分他们的差异。据此提出的高毒力毒株分类标准如下（图2）：
图2用于定义PRRSV毒力的毒力相关因素
1)高死亡率（20%或更高）和引起猪场不同阶段的猪只发病；2)严重的临床症状，包括高热（40.5–42℃）、嗜睡、厌食、贫血、发绀和皮肤损伤、腹泻，以及更明显的呼吸道临床症状（如呼吸困难、呼吸过速和咳嗽），这些症状导致受影响动物的临床评分较高，ADWG下降；3)与炎性细胞因子级联反应（即IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ）相关的严重广泛性间质性肺炎，通常伴有化脓性或纤维蛋白性支气管肺炎，提示条件性和继发性细菌参与；4)其他器官的病变，如胸腺萎缩和淋巴结病；不同器官的血管病变，如肾脏、淋巴结和肺的瘀点；胸腔的浆液性液体；5)比低毒力毒株或参考毒株具有更高和更广的倾向性。免疫组织化学或原位杂交显示，肺和其他组织（主要是淋巴组织，如胸腺、淋巴结和扁桃体）中的抗原特异性阳性细胞数量高于参考毒株。这些器官中较高的病毒血症和病毒载量也表明存在毒株；在强毒力PRRSV感染猪的血清、肺、淋巴结、扁桃体或胸腺中，应发现强毒毒株和参考毒株之间的差异为102拷贝/毫升。6)在肺和淋巴组织中诱导调节性细胞死亡的能力更高，主要是在胸腺，但也在其他淋巴组织中，如淋巴结或扁桃体。在临床条件下，至少前四个标准成立，才能判定为一个强毒力PRRSV毒株（死亡率高达20%，严重的临床症状和肺和其他器官的病变）。在实验条件下，至少应该满足6条中的5条才能被判定为强毒力毒株。本文从不同的角度尝试建立PRRSV强毒力毒株的标准，但因为不同临床和实验环境，还需要更多的比较研究来阐明PRRSV毒力的拼图。本文编译于参考文献：Ruedas-TorresI,Rodríguez-GómezIM,Sánchez-CarvajalJM,etal.ThejigsawofPRRSVvirulence[J].VeterinaryMicrobiology,,:.//李曼大会，期待与您相见
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