专题原发性免疫缺陷病家族性噬血细胞 [复制链接]

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（bemophagocyticlymphohistiocytosis，HLH）是一组以淋巴细胞、组织细胞增生伴嗜血细胞增多而引起多脏器浸润及全血细胞减少为特征的综合征，由异常活化T淋巴细胞和组织细胞增生引起过度炎性反应而又免疫无效引起，临床以发热、皮疹、肝脾肿大、全血细胞减少、多脏器损伤和组织细胞吞噬血细胞现象为主要表现。研究表明其发病机制多与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、NK细胞的脱颗粒和细胞毒性作用缺陷有关。HLH按照病因可分为原发性（又称家族性，familialhemophagocyticlymphohidtiocytosis，FHL）和继发性两类。前者主要与基因缺陷有关，后者常与严重感染、恶性肿瘤、一些代谢性疾病和自身免疫疾病等相关。

FHL为常染色体隐性或性染色体隐性遗传病，包括6个亚型，也分布于一些免疫缺陷综合征中。本病罕见，年发病率约为0.12/10万，多在婴幼儿期发病，但也有延长至成人期发病的病例，若未经治疗，几乎%死亡，成年发病的患者存活时间也极短。

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HLH的临床表现及诊断

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症的临床表现为巨噬细胞和CTL侵袭组织，炎症细胞因子过度释放，尤其是白细胞介素1/6/18（interleukin1/6/18，IL1/6/18）、干扰素γ、肿瘤坏死因子α等引起细胞因子风暴。与HLH相关的主要症状包括长期高热、肝脾肿大和细胞减少。其他临床表现肝炎、神经系统症状（如癫痫发作、脑膜炎、意识水平下降）、皮疹、肺功能障碍和淋巴结病。实验室检查包括细胞减少（影响外周血中至少两个细胞系）、高铁蛋白血症、由于消耗和肝损伤引起的低纤维蛋白原血症、继发于脂蛋白酯酶的细胞因子抑制的高甘油三酯血症（特别是在继发性HLH中）、转氨酶和乳酸脱氢酶（lactatedehydrogenase，LDH）升高、高胆红素血症、凝血功能异常、低钠血症和低蛋白血症。另外，由于CTL和巨噬细胞活化过度可出现可溶性CD25和CD升高。血清铁蛋白水平趋向高于急性期反应物的预期水平，并保持在~00ng/ml。与成人相比，儿童趋向于出现更高的浓度（水平00ng/ml具有95%的特异性）。HLH的症状和体征可以是非特异性的，因此必须保持较高的怀疑指数才能作出诊断。HLH的诊断可以通过分子手段或通过临床和实验室标准来确定。为了进行早期诊断，有必要通过全面的体格检查和实验室检查以及诊断性成像测试来评估受影响的器官。在所有被诊断为HLH的病例中，推荐遗传缺陷的筛查。

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FLH的致病机制

目前已知基因缺陷的FHL可分为5型：FHL1~5。

FHL1

FHL1患者突变基因染色体定位于9q21.3-22，仅在一个巴基斯坦家族中报道过，其相关基因及蛋白质的功能尚不清楚。

FHL2

FHL2由PRF1基因突变引起。定位于10q21-22的PRF1基因包括3个外显子，编码区在外显子2和3，编码的穿孔素蛋白含个氨基酸，该蛋白储存在细胞毒性T细胞（CTL）和NK细胞内囊泡中，诱导细胞毒颗粒进入靶细胞胞质，从而导致细胞凋亡。PRF1基因突变可导致穿孔素表达下调，稳定性下降，从而影响穿孔素传递颗粒酶进入靶细胞诱导其凋亡和渗透性溶解。FHL2大约占FHL的20%～40%，PRF1基因突变率因种族而异。报道的PRF1基因突变均发生在编码区中，约75个左右，某些特殊的突变位点在特定的种族或地域的人群中较常见，如C．G→A(TrpX)在土耳其患者中常见，高达74％的FHL2患者为此型突变；c.50delT(Leul7fsX34)多见于黑人；小片段缺失突变[c.delC(Asp70fsX37)和c.-delCT(LeufsX93)]主要见于日本患儿。

FHL3

FHL3由Unc13D基因突变引起。定位于17q25的Unc13D基因包含32个外显子，编码含个氨基酸的蛋白Munc13-4，是参与囊泡启动蛋白家族Munc13中的一员。Munc13-4主要参与细胞毒性囊泡与细胞膜的融合过程，然后启动溶细胞颗粒的释放，故其对细胞毒性颗粒的出胞起重要作用，该蛋白质缺乏可导致细胞毒性颗粒胞吐功能障碍。Marcenaro等研究发现NK细胞表面的CD表达减少提示Unc13D基因突变。目前报道的该基因突变位点约53个，除发生于外显子区，还常发生在内含子与外显子的交界处，导致mRNA剪切错误，影响该蛋白质的功能。我国HLH患者中还没有该基因突变的报道。

FHL4

该病由STX11基因突变引起。STX11定位于6q24，含有2个外显子，编码区为外显子2，编码含个氨基酸的突触融合蛋白Syntaxin11，又名SNARE(solubleN-ethylmaleimidesensitivefactorattachmentproteinreceptors)。该蛋白主要在细胞内转运过程中发挥作用，其功能可能是将转运囊泡由细胞内区域转运至细胞表面，参与CTL、NK细胞的细胞毒性颗粒的胞吐过程，但具体作用尚不清楚。FHL4患儿的Syntaxin11蛋白表达减低或缺失，同时存在NK细胞功能缺陷，但IL-2刺激可使NK细胞脱颗粒的异常得到部分恢复。该突变首先在库尔德人中发现，目前文献中报道的突变位点有7个。我国内地还未见FHL4的病例报道。

FHL5

该型为STXBP2基因突变，基因定位于19p13.2-p13.3，有19个外显子，编码个氨基酸的蛋白质Syntaxin结合蛋白2(syntaxinbindingprotein2，Munc18-2)。Munc18-2主要在NK细胞、单核细胞和T细胞中高表达，它和Syntaxin11相互作用形成复合体，在CTL、NK细胞细胞毒性囊泡转运与胞膜融合的过程中发挥重要作用。FHL5患者的Munc18-2与Syntaxin11之间相互作用减弱，蛋白质稳定性下降，NK细胞和CTL活性降低或丧失。目前文献中报道的STXBP2基因突变位点有9个，但是还没有亚洲国家对FHL5的基因突变进行研究的报道。

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FLH的临床治疗

FHL发病年龄早，起病越早预后越差，临床上通常需用严格的HLH-04方案治疗，诱导缓解后也易复发。可呈慢性、反复、持续的进展过程，并累及多重器官。有的FHL并无神经系统的症状，但在病程衍变中会出现严重的中枢神经损伤，干细胞移植为最有效的治疗方法。

原发性HLH常急性发病，患儿年龄较小，进展凶险，化疗效果不佳，病死率高。这些患者因存在不同类型的基因缺陷，目前最有效的治疗方法为骨髓移植。但是原发性HLH与继发性HLH在临床表现上相似，需要靠家族史和已知基因缺陷筛查进行区分，帮助临床选择有效的治疗方案，提高HLH的患儿的生存率。

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