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非小细胞肺癌NSCLC新兴的治疗靶点 [复制链接]

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肺癌占所有恶性肿瘤的11.6%,既是全球最常见的恶性肿瘤,也是癌症相关死亡的最常见原因(占癌症病例的18.5%)。年估计诊断出万新发肺癌病例。每年估计万人死于肺癌。在全球人口增长、老龄化和生活方式不断变化的情况下,这一负担正在不断增加。肺恶性肿瘤是男性癌症死亡的主要原因,在发达国家已超过乳腺癌。

导致肺癌发生的因素包括吸烟、使用烟草制品、石棉暴露、环境污染物(包括氡)和慢性呼吸道感染。这些恶性肿瘤好发于侵袭性和转移性疾病,其起源部位和肿瘤特征具有高度异质性。

所有类型的肺癌均可局部侵袭,引起其肺叶起源的多灶性病变,扩散至整个肺,或侵入纵隔或对侧肺。与纵隔侵犯有关的淋巴结受累可引起局部占位效应,因而导致食管、静脉和气管病理反应。然后进一步出现如脑、骨或肝转移。

肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)两大类。NSCLC最常见,约占美国和欧洲所有肺癌病例的85%,且死亡率最高。NSCLC又可分为腺癌、鳞癌、大细胞肺癌。腺癌发生于外周支气管,并通过肺叶肺不张和肺炎进展;占所有肺癌的40%。鳞状细胞癌发生于主支气管并进展至隆突及隆突以上,占所有肺癌的25-30%。大细胞癌占肺癌的10%,发生于胸腔近端,倾向于纵隔的早期局部浸润。

其中,10-15%的小细胞肺癌特别具有侵袭性。它们来源于肺激素细胞,通常是表现为大量去分化的中央纵隔肿瘤,并且早期就出现淋巴扩散,通常在支气管浸润之前出现。由于其独特的组织学和扩散方式,SCLC可以分为两类,有限型(局限于半胸或起源、纵隔或锁骨上淋巴结)和广泛型(扩散超过锁骨上区域)。

而NSCLC则采用TNM分期进行分类。该分期可能与治疗前临床分期、病理分期、术后分期、新辅助治疗后分期或新辅助治疗后和手术分期相关。治疗前临床分期由病史、临床检查、血清学、诊断性成像、内镜评价、诊断性手术评价和病理学综合得出。对于SCLC和NSCLC,患者体能状态的准确分期和评分对预后和治疗计划至关重要。

分子靶向治疗

根据美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会临床实践指南,含铂双药化疗是晚期NSCLC患者的标准一线治疗。然而这些患者的疗效不佳,死亡率显著,结合肿瘤突变导致靶向治疗的进展。

靶向EGFR

当前已经在NSCLC中发现了几种基因突变。在美国10-15%的病例中发现表皮生长因子受体(EGFR)突变,在东亚高达35%。EGFR突变在癌细胞的增殖和存活中发挥作用,使其成为阻断的合适靶点(图1)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(EGFR-TKI)可以通过靶向突变进行治疗,5种TKI是EGFR+NSCLC的一线治疗选择:erlotinib,gefitinib,afatinib,osimertinib以及da

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