白癜风有外用药吗体内儿茶酚胺的释放主要与所受应激的程度有关，在围手术期，手术创伤及围术期各种处理导致的持续应激可以引起儿茶酚胺的大量释放，影响实体肿瘤手术患者的预后及转归。β受体阻滞剂是临床治疗高血压的一线药物，其主要的作用机制是与β肾上腺素能受体结合，从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用。近年来，越来越多的研究发现肿瘤患者应用β受体阻滞剂之后，生存率明显提高，但其发挥作用的机制尚不明确。
年2月，《JCancerResClinOncol》杂志刊登了《β-Adrenergicmodulationofcancercellproliferation:availableevidenceandclinicalperspectives》，针对β肾上腺素受体在肿瘤细胞增殖中发挥的作用，从药理学的角度阐述了β受体阻滞剂在肿瘤治疗中的作用机制。笔者结合相关文献，向大家简要介绍β受体阻滞剂在肿瘤治疗中的研究进展。
一、β肾上腺素能受体在肿瘤细胞中的表达
β肾上腺素能受体是G蛋白偶联受体超家族成员，在众多肿瘤细胞株中均有表达，如食道癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和鼻咽癌等，β肾上腺素能受体的表达数量及表达类型在不同肿瘤细胞株中或者同一肿瘤不同细胞株中的表达不同，但以β2肾上腺素能受体表达为主，有研究认为β2亚型是影响肿瘤进展的功能受体。此外，β肾上腺素能受体能介导内源性儿茶酚胺在多种靶细胞中发挥作用，通过多种途径介导肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移及凋亡逃逸等过程，从而促进肿瘤的发生、发展，并且在不同类型的肿瘤细胞中其发挥的作用也不同。
应激因素激活的肾上腺素能受体通过释放儿茶酚胺，导致第二信使cAMP的增加。cAMP激活PKA蛋白，并通过各种下游信号蛋白的磷酸化介导多种信号通路（图1）。主要包括：（A）G蛋白/Src/FAK磷酸化途径介导了失巢凋亡的抑制和抗凋亡。(B)癌细胞免受凋亡的保护也可以通过cAMP/PAK依赖性BAD的磷酸化来调节。(C)应激因素诱导cAMP/PKA/PI3K/AKT/mTOR/p70S6K/HIF1α的活化，导致通过HIF1α介导的转录调节的VEGF合成。(D)PKA依赖性Src磷酸化可能通过各种下游效应物促进转移。(E)应激因素诱导的SATA3激活能够调节与肿瘤转移高度相关的MMP的合成。（F）PKA-CREB途径通过磷酸化CREB介导的转录调节导致几种血管生成因子的合成。(G)通过cAMP信号刺激的FosB可能与AP-1复合以增加IL-8，这可能促进肿瘤生长和转移。(H)应激因素激活的MAPK通路可刺激各种转录因子如CREB，AP-1和NF-B诱导VEGF和MMPs的分泌。此外，（I）由应激激活的巨噬细胞可以产生一系列影响肿瘤进展的血管生成和前体细胞的因子。总的来说，应激因素诱导的各种信号通路最终通过大量肿瘤相关因素加速肿瘤生长，血管生成以及转移扩散。
图1.β肾上腺素能受体在肿瘤细胞中的分子机制
二、β肾上腺素能受体对肿瘤微环境的影响
肿瘤的发生发展不仅与肿瘤细胞本身的增殖有关，并且与肿瘤所处的内外环境有着密切的关系。肿瘤微环境不仅改变了肿瘤主要的结构，并通过多种方式增加了肿瘤转移的可能性，这些方式包括：将巨噬细胞募集到肿瘤微环境中、对免疫应答的影响以及对血管以及淋巴管的重塑等。而肿瘤相关的分子途径不仅在肿瘤细胞上表达β肾上腺素能受体，也受到肿瘤微环境中其他细胞类型表达的β肾上腺素能受体的影响。例如巨噬细胞，其中表达的与肿瘤增殖相关的基因在受到β肾上腺素能受体的刺激后，表达量明显增加。此外，肿瘤微环境中的免疫细胞本身也是儿茶酚胺的来源，因此可能有助于引发参与肿瘤进展的局部β肾上腺素受体依赖性机制。在肿瘤微环境中，巨噬细胞和T淋巴细胞合成儿茶酚胺的证据已被证明，但是免疫细胞释放的儿茶酚胺对肿瘤进展和抗肿瘤免疫应答的可能作用值得考虑。
三、
β肾上腺素能受体阻滞剂在癌症治疗中的应用
鉴于肿瘤细胞中β肾上腺素能受体的高表达和应激反应与肿瘤进展之间的紧密关系，已经出现了大量的流行病学研究，以期阐明使用β肾上腺素能受体阻滞剂与肿瘤死亡率之间的关联。研究表明，与其他临床病症相比，β肾上腺素能受体阻滞剂治疗的肿瘤患者与其对照组相比死亡率较低。但有些研究发现β肾上腺素能受体阻滞剂对肿瘤的预后并没有影响。因此，β肾上腺素能受体阻滞剂在治疗肿瘤方面能否使患者获益仍存在一定的争议，出现争议的原因可能与肿瘤暴露时间、受体状态以及应用时机等诸多因素相关。总之，关于β肾上腺素能受体阻滞剂治疗肿瘤领域的研究尚待进一步深入，希望能够为临床肿瘤治疗提供一种新的辅助策略。
（编译陆燕陈家伟；审校缪长虹）
原始文献：
CoelhoM,Soares-SilvaC,Brand?oD,etal.β-Adrenergicmodulationofcancercellproliferation:availableevidenceandclinicalperspectives.JournalofCancerResearchClinicalOncology,:1-17.
TangJ,LiZ,LuL,etal.β-Adrenergicsystem,abackstagemanipulatorregulatingtumourprogressionanddrugtargetincancertherapy.SeminarsinCancerBiology,,23(6):-42.
“论肿道麻”系列回顾：
点击标题，温故知新
1.热量限制与抗肿瘤治疗
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？11.静、吸麻醉与肿瘤微环境12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
声明：本平台刊载文章不代表个人观点，不承担任何法律责任，文章来源于网络，欢迎投稿。如涉及文章版权问题，请及时联系我们，我们及时删除。
投稿邮箱：gmjzdjt
qq.
