编译：肿瘤资讯血液编辑部来源：肿瘤资讯纵隔灰区淋巴瘤是指介于结节硬化型霍奇金淋巴瘤与原发纵隔大B细胞淋巴瘤之间的一种淋巴瘤类型。其预后要差于结节硬化型霍奇金淋巴瘤及原发纵隔大B细胞淋巴瘤。美国国立癌症中心的Wilson教授领导的研究表明，DA-EPOCH-R治疗纵隔灰区淋年巴瘤有效，但从长期预后来看，5年的无进展生存率与总生存率为62%与74%，提示部分患者治疗不佳，且挽救治疗作用有限。近期，Wilson教授在新英格兰医学杂志上报道了PD-1抑制剂治疗难治复发纵隔灰区淋巴瘤的病例，再次见证了PD-1抑制剂的神奇效果。
纵膈灰区淋巴瘤介于结节硬化型霍奇金淋巴瘤与原发纵隔大B细胞淋巴瘤之间，其临床特征、形态学、细胞遗传学及分子生物学介于两者之间。约61%的纵膈灰区淋巴瘤患者具有染色体9p24.1区域（PD-L1、PD-L2）的拷贝数异常改变，提示PD-1途径的异常可能参与了纵隔灰区淋巴瘤的发生发展。下面研究者报道了3例PD-1抑制剂成功治疗复发难治纵隔灰区淋巴瘤的案例。
第1位患者（病例1）是一位18岁的女性，纵隔包块活检提示纵隔灰区淋巴瘤（CD20、CD30、CD15阳性），在接受了DA-EPOCH-R（剂量调整的VP-16、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素联合美罗华）治疗之后仅取得了部分缓解，随后这位患者接受了挽救性的放疗，但是不幸的是，在放疗结束6周之后，该患者的疾病出现了进展。随后，该患者接受了PD-1抑制剂pembrolizumab的治疗，并取得了完全代谢缓解（即PET-CT结果正常，图1A），患者在接受pembrolizumab治疗天之后接受了异基因造血干细胞移植。荧光原位杂交（FISH）显示该患者具有PD-L1、PD-L2的重排（图1B）。
第2位患者是一位76岁的男性，他经气管隆突下淋巴结活检诊断为灰区淋巴瘤（CD30，PAX5阳性，CD20、CD10、CD15阴性）。其接受DA-EPOCH-R方案后取得了部分缓解，但疾病随后出现进展。随后，他接受了pembrolizumab治疗，并取得了完全代谢缓解，在治疗后天，该患者仍然处于完全缓解状态（图1C）。FISH检测显示PD-L1/PD-L2基因出现扩增，有69%的细胞至少具有6个基因拷贝（图1D）。
第3位患者是一位80岁的女性，她经腋下淋巴结活检被诊断为纵隔灰区淋巴瘤（CD20、CD30、CD15阳性），尽管接受DA-EPOCH-R方案后取得了完全缓解，疾病还是出现了复发，在使用CD30单抗；美罗华、吉西他滨、奥沙利铂，以及纵隔放疗挽救治疗之后再次出现进展。在接受nivolumab治疗后，患者取得了完全代谢缓解，在治疗后天后患者仍处于缓解状态（图1E）。免疫组化显示PD-L1在细胞膜上有表达（图1F）。
A，C，E三幅图显示3位患者在接受PD-1抑制剂后原有的高代谢病灶消失。B图提示PD-L1/PD-L2基因出现了重排，D图提示PD-L1/PD-L2基因出现扩增，F图显示肿瘤细胞膜上有PD-L1表达。
具有染色体9p24.1扩增的患者，使用PD-1抑制剂治疗有效，这在经典型的霍奇金淋巴瘤中得到了最好的体现。通过FISH检测可以发现，97%的经典型霍奇金淋巴瘤具有PD-L1/PD-L2的扩增，2%的患者具有这个位置的重排。Pembrolizumab、nivolumab治疗难治复发的经典型霍奇金淋巴瘤缓解率很高，但是在原发纵隔大B细胞淋巴瘤中效果却不尽如人意。最近的研究显示，纵隔灰区淋巴瘤可能更接近于经典型霍奇金淋巴瘤而不是纵隔大B细胞淋巴瘤。所以，这些结果提示，对于比经典型霍奇金淋巴瘤或原发纵隔大B细胞淋巴瘤更难治的纵隔灰区淋巴瘤，PD-1抑制剂可能可以取得不错的治疗效果。
9p24.1拷贝数改变在纵隔淋巴瘤内发生率很高，这也决定了纵隔淋巴瘤对PD-1途径的依赖性。这3例报道为PD-1抑制剂治疗难治复发的纵隔灰区淋巴瘤提供了证据，当然，由于病例数较少，仍需要更多数据去证实这个结论。
点评
这篇研究为纵隔灰区淋巴瘤的二线治疗提供了一个可能的途径。肿瘤的生物学特性往往决定了其对不同治疗的反应性，纵隔灰区淋巴瘤中PD-1途径的异常为在这种肿瘤中使用PD-1抑制剂提供了依据，初步的结果也显示了这种疗法的有效性。由于目前病例数依然较少，得出一个结论还为时过早，但是对于纵隔灰区淋巴瘤这种比较罕见的肿瘤，其临床试验的开展是具有一定难度的。不管怎样，近年来我们见证了PD-1抑制剂一路高歌披荆斩棘，下面它还会取得怎样的惊人效果，临床医生又该如何优化它的使用，让我们拭目以待把。
参考文献
1. MelaniC,MajorA,SchowinskyJ,RoschewskiM,PittalugaS,JaffeES,PackSD,AbdullaevZ,AhlmanMA,KwakJJ,MorganR,RabinovitchR,PanZ,HaverkosBM,GutmanJA,PollyeaDA,etal.PD-1BlockadeinMediastinalGray-ZoneLymphoma.NEnglJMed.;(1)
9-91.
责任编辑：肿瘤资讯-宋小编
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