《NatureReviewNeurology》杂志年9月1日在线发表意大利都灵的UniversityandCityofHealthandScienceHospital的RiccardoSoffietti和RobertaRudà，以及美国ClevelandClinic的ManmeetAhluwalia，以及波士顿的Dana-FarberCancerInstitute的NancyLin联合撰写的综述《按照分子亚型管理脑转移瘤。Managementofbrainmetastasesaccordingtomolecularsubtypes》（doi:10./s---x.）。
由于恶性实体肿瘤治疗的进展、MRI的早期诊断和人口的老龄化，脑转移瘤的发生率在过去20年中显著增加。虽然局部治疗仍然是许多脑转移瘤患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。HER2靶向治疗(拉帕替尼[lapatinib]、来那替尼[neratinib]、tucatinib和曲妥珠单抗-美坦新偶联物[trastuzumabemtansine])，单独或联合使用，在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中产生许多颅内反应。研究人员正在研究用于HER-2阳性或三阴性乳腺癌脑转移的新抑制剂。几代EGFR和ALK抑制剂对EGFR和ALK突变型非小细胞肺癌的脑转移显示出活性。免疫检查点抑制剂(ICIs)对无药物突变的非小细胞肺癌患者和三阴性乳腺癌患者有希望。BRAF抑制剂和ICIs(伊匹单抗[ipilimumab],纳武单抗[nivolumab]和派姆单抗[pembrolizumab])的出现大大提高了黑色素瘤脑转移患者的生存率。靶向药物或ICIs联合立体定向放射外科治疗可进一步提高反应率和生存率，但应监测放射性坏死的风险。先进的神经影像学和液体活检有望改善反应评估。
要点
●血-脑、血-肿瘤和血-脑脊液屏障（Theblood–brain,blood–tumourandblood–cerebralfluidbarriers）限制了水溶性药物和如单克隆抗体等大分子在中枢神经系统的有效传递（theeffectivedelivery）。
●EGFR突变和ALK重排的非小细胞肺癌(NSCLC)、HER2阳性乳腺癌和BRAF突变黑色素瘤的脑转移可以被特异性抑制剂成功靶向。
●免疫检查点抑制剂(ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab和阿特珠单抗[atezolizumab])已经明显改善了黑色素瘤脑转移患者的治疗效果，现在对非药物亚型NSCLC和三阴性乳腺癌脑转移患者也显示出了良好的疗效。
●靶向药物和免疫检查点抑制剂与立体定向放射外科治疗的结合可能比单一方式的治疗产生更好的结果，但是对放射坏死的风险仍然存在争议。
●NSCLC(ROS1重排、NTRK融合、BRAF和KRAS突变)、乳腺癌(DNA修复、CDK4/CDK6和ER信号通路)和黑色素瘤(MEK耐药通路)的脑转移的新药物靶点正在研究中。
●在评估靶向治疗或免疫治疗后的早期反应或进展方面，先进的神经影像学和液体活检比标准MRI更精确，而0期临床试验在进入II期或III期临床试验之前，将有机会对新化合物进行体内测试。
由于实体颅外肿瘤的脑转移的发生率正在显著上升，目前估计与其相关的发病率比原发性恶性肿瘤高约10倍，因此，呈现出日益增长的需求（representanunmetneedofincreasing）。早期使用磁共振成像，全身系统性疾病治疗的提高和人口老龄化是导致发病率上升的因素。虽然局部治疗，如立体定向放射外科(SRS)、外科手术和较小程度的全脑放射治疗(WBRT)，仍然是许多脑转移患者的主要治疗手段，但是越来越多的全身治疗方案已经可以应用，并且/或正在积极研究中。
脑转移瘤全身性药物治疗疗效有限的主要原因有两个:首先，脑内转移细胞对靶向药物的分子特征和反应可能与原发肿瘤和/或颅外转移的分子特征和反应(‘分子水平遗传差异[moleculardivergence]’)有不可预测的差异（differunpredictably）；其次，同样重要的是，中枢神经系统中的几个屏障限制了细胞毒性药物、单克隆抗体(mAbs)和小酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)进入脑转移瘤(将在下文讨论)。
这篇综述讨论了非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和黑色素瘤脑转移的分子治疗的挑战和进展，因为这些疾病仍然是癌症死亡的主要原因。在特定的分子化合物靶向可以改变分子亚群的患者，生存率已经有了实质性的提高。小细胞肺癌的脑转移没有被讨论，因为到目前为止，这些肿瘤缺乏可给药的分子靶点（druggablemoleculartargets）。此外，我们不包括软脑膜转移病变（leptomeningealdisease），因为这种疾病在发病机制、分子生物学和治疗方面是一个独立的实体。
药物传递的中枢神经系统屏障（CNSbarrierstodrugdelivery）
中枢神经系统（CNS）的三大屏障限制了药物的有效传递:血脑屏障(BBB)、血-肿瘤屏障(BTB)和血-脑脊液屏障(CSF)。血脑屏障(BBB)是正常大脑的典型的毛细血管的:内皮细胞和星形胶质细胞内皮之间接触的紧密连接，连同多个运送系统,调节被动扩散和选择性化合物进入大脑,因此,水—水溶性和大的抗癌药物(如mAbs)不能跨越正常的血脑屏障(BBB)。此外，许多小靶向药物是血脑屏障中活跃外排泵的底物(substratesofactiveeffluxpumps)，如P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，它们阻止这些制剂进入脑组织的间隙（interstitialspaceofthebrain）。值得注意的是，(1毫米)微转移瘤的血脑屏障是正常的，并能保护它们不受在辅助治疗非小细胞肺癌或乳腺癌应用的大多数抗癌药物的影响。典型在大转移瘤中的血-肿瘤屏障（BTB），由于缺乏紧密连接和星形细胞内皮接触，它比血脑屏障（BBB）更容易渗漏(leakier)，但P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)可能在管腔膜和肿瘤细胞的质膜中升高。在实验的和人的脑转移瘤中，病变与病变之间以及同一病变区域与区域之间的通透性存在很大的异质性(greatheterogeneityexistsinthepermeability)，从而导致药物分布不均匀、次优的，可能导致出现耐药。遗憾的是，药物在脑脊液（CSF）中的分布不能被认为是血脑屏障通透性的替代性指标，因为它依赖于穿过血-脑脊液屏障的运送，而血-脑脊液屏障的通透性与血脑屏障的的通透性是不同的。
鉴于这些考虑，目前对脑转移瘤临床试验中研究的大多数靶向药物和单克隆抗体跨中枢神经系统屏障发挥药效作用的能力的信息有限。这一事实阻碍了充分理解这些药物在临床环境中成功或失败的原因的可能性。
乳腺癌脑转移瘤
流行病学和预后
在I期和II期乳腺癌患者中出现中枢神经系统（CNS）转移作为首次复发的部位的风险很低，但在III期患者中较为常见。在转移性乳腺癌患者中，约50%HER2阳性、25%-46%的三阴性乳腺癌(TNBC)和10%-15%的ER阳性-HER2阴性乳腺癌患者在其一生中会被诊断有脑转移瘤。真正的发生率可能更高，因为对大脑的常规成像监测并不是目前乳腺癌患者的标准医疗措施。
随着HER2靶向治疗(特别是曲妥珠单抗[trastuzumab])在转移瘤和新诊断背景下下的成功应用，HER2阳性的亚组患者发生脑转移瘤的风险和预后发生了显著变化，从而改善了对系统性疾病的控制。相反，由于曲妥珠单抗无法穿透完整的血脑屏障并阻止微转移的发生，中枢神经系统复发的风险增加。此外，这种增加的发病率可能部分归因于HER2阳性乳腺癌固有的向大脑扩散的倾向。以曲妥珠单抗为基础的HER2阳性乳腺癌患者在有控制的颅外疾病中也经常经历孤立的中枢神经系统进展，高达一半的患者死亡，主要是由于中枢神经系统疾病的进展。
乳腺癌脑转移瘤患者的中位生存期在3.4-25.3个月，取决于预后因素(表现状态、年龄和亚型)。在亚型方面，HER2阳性患者生存时间最长，TNBC（三阴乳腺癌）患者生存时间最短(死亡多因颅外病变进展);ER阳性患者的生存率介于两者之间。此外,在HER2阳性疾病患者中SRS治疗后的脑转移瘤反应比在TNBC患者中的更为有利。
HER2-靶向治疗
HER2是一种膜性酪氨酸激酶（membranetyrosinekinase），是EGFR家族的一部分。与原发性肿瘤相比，HER2在脑转移瘤中表达上调，并参与了乳腺癌细胞在脑部的定植（colonization）。HER2上调通过多种下游途径促进细胞存活和增殖。为HER2阳性脑转移瘤患者开发有效的治疗方案仍然是一项尚待满足的主要医疗需求(表2，补充表2)。
小TKIs
HER2靶向TKIs被假设可以通透完整的血-脑屏障（BBB）或被破坏的血-肿瘤屏障（BTB）。拉帕替尼（Lapatinib）是一种口服HER2靶向TKI，用于治疗曲妥珠单抗（trastuzumab）和化疗后进展的患者。拉帕替尼对完整的血脑屏障（BBB）的渗透程度适中(表3，补充表2)，但高于常规药物，如紫杉醇（paclitaxel）或多柔比星（doxorubicin）。治疗水平可以达到脑转移，可能是由于血-肿瘤屏障（BTB）中断。作为单药治疗，拉帕替尼具有非常适度的中枢神经活性(按容量标准，中枢神经客观缓解率[ORR]为6%)，而拉帕替尼与卡培他滨(capecitabine_)联合治疗先前放射治疗后有进展患者的中枢神经客观缓解率（ORR）为20-38%，而在未行初始放疗的接受先期上述联合治疗的患者中，中枢神经客观缓解率（CNSORR）高达66%。
来那替尼（Neratinib）是酪氨酸激酶受体HER2家族的不可逆抑制剂。非常有限的人类数据表明，它不会进入脑脊液（CSF）；然而，在一个获得数据的病人的脑转移瘤样本中，它确实达到了治疗性（reachtherapeutic），尽管是异质性的。在转化性乳腺癌研究联盟(theTranslationalBreastCancerResearchConsortium，TBCRC)的临床试验中，来那替尼单药治疗达到的中枢神经系统容量性客观缓解率（ORR）为8%。与拉帕替尼（lapatinib）一样，随着增加卡培他滨（capecitabine）化疗，反应率增加:具体来说，49%的拉帕替尼初始患者（lapatinib-naive）和33%的拉帕替尼预处理（lapatinibpre-treated）患者在接受纳拉替尼和卡培他滨治疗后，通过容量标准达到中枢神经系统客观缓解率（ORR）。lapatinib-naive组的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月(范围0.8-18.8个月)，lapatinibpre-treated（预处理组）的中位无进展生存期（PFS）为3.1个月(范围0.7-14.6个月)。值得注意的是，在面对持续的中枢神经系统疾病得到控制的情况下，没有患者脱离孤立的颅外进展进行研究，而相反的是(在颅外疾病得到控制的背景下的中枢神经系统进展)却很常见。
基于这些数据，拉帕替尼加卡培他滨以及来那替尼加卡培他滨被列为年国家综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork）中枢神经系统（CNS）肿瘤实践指南的全身系统性选择。两种方案的毒性特征相似，包括腹泻、掌跖红斑(palmar-plantarerythema)(手-足综合征)、痤疮样皮疹、恶心、呕吐和疲劳。
Tucatinib是一种选择性的HER2靶向TKI，缺乏对EGFR的强烈抑制，与拉帕替尼（lapatinib）或来那替尼（neratinib）相比，能导致较轻的严重腹泻或皮疹。在曲妥珠单抗联合使用或不使用卡培他滨放疗Ib期研究中，显示有颅内和颅外疗效的初步证据（Preliminaryevidence）。将曲妥珠单抗-卡培他滨组与曲妥珠单抗-卡培他滨-tucatinib三样联合（triplet）组进行比较的随机试验HER2CLIMB的结果已于年发表。值得注意的是，大约一半的登记患者在基线时都有脑转移，而且与之前所有的乳腺癌登记试验不同的是，这项研究的资格允许有活跃脑转移瘤的患者参加。总的来说，含tucatinib组的患者的无进展生存期（PFS）较长(P0.）和较长的总体生存期(P=0.)。值得注意的是，在脑转移患者中，tucatinib联合组的1年无进展生存率（PFS）(包括中枢神经系统和颅外部位)为24.9%，安慰剂联合组（theplacebo-
