网络推广求职招聘交流群 http://liangssw.com/bozhu/12640.html北京扁平疣哪个医院好 http://m.39.net/baidianfeng/a_8629850.html第４版ＷＨＯ肺、胸膜、胸腺及心脏肿瘤分类（以下简称版）于年初出版，经过１０余年的发展，与版相比，版主要是在肺腺癌分类方面进行了重新认识，采纳了２０１１年国际肺癌研究学会（ＩＡＳＬＣ）、美国胸科学会（ＡＴＳ）和欧洲呼吸学会（ＥＲＳ）公布的肺腺癌的国际多学科分类。除此之外，还将小细胞癌、大细胞肺神经内分泌癌、不典型类癌及类癌统一归为肺神经内分泌肿瘤，并对鳞癌、大细胞癌及肉瘤样癌分类做了一定的变更。对于肺良性肿瘤方面最大的改变是正式将“硬化性血管瘤”更名为“硬化性肺细胞瘤”，并增加了一些新病种。本文就版的主要变化做简要介绍。
肺腺癌
随着全球肺腺癌发病率的不断上升并已明显超过肺鳞癌，版一改前几版的排序，将腺癌排至第一位论述。版基本上全面采用２０１１年国际肺腺癌多学科分类的内容，只是在部分内容上有所增减，由于国内同仁对２０１１年国际腺癌分类均已比较熟悉，故不再赘述。以下主要简述版在２０１１年国际肺腺癌分类基础上有所改变、增述或有新意的内容。
01
肺腺瘤样不典型增生（ＡＡＨ）：
版提出ＡＡＨ在浸润前病变中与肺鳞状上皮异型增生的地位相等同，ＡＡＨ病灶通常≤０.５ｃｍ，但偶尔可达１.２ｃｍ。ＡＡＨ和原位腺癌在形态学改变上是有连续性的，ＡＡＨ的诊断需结合组织结构、细胞学特征等多个因素进行综合分析判断。由于ＡＡＨ与原位腺癌的鉴别存在一定困难，强调原位腺癌通常更大（＞０.５ｃｍ），肿瘤细胞更加丰富、拥挤且原位腺癌的细胞异型性更大，而且肿瘤性肺泡形态与周围正常肺泡转换更加突然，而在ＡＡＨ两者可见渐进改变的过程。不提倡将ＡＡＨ分为低级别和高级别。02
原位腺癌：
版对原位腺癌病灶大小做出了适当补充说明，强调病灶通常小于２ｃｍ，但偶尔还是可达３ｃｍ。原位腺癌相当于ＴＮＭ分期中的Ｔｉｓ。提出在非黏液型原位腺癌中除了无腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分以及没有肺间质、脉管、胸膜的侵犯外，还将肿瘤气道播散概念应用于原位腺癌的诊断之中，强调无论在肿瘤内还是在肿瘤周围的正常肺组织中都不存在肺泡内肿瘤细胞（ｉｎｔｒａ-ａｌｖｅｏｌａｒｔｕｍｏｕｒｃｅｌｌｓ），同时表明原位腺癌肺泡间隔常可因硬化或弹力纤维增生而增宽。对于黏液型原位腺癌要与浸润性黏液腺癌鉴别，强调肿瘤边缘一定要干净，邻近的肺实质内没有粟粒状播散结节。由于发病率太低，版取消了非黏液和黏液混合性原位腺癌亚型。版还提出对于＞３ｃｍ的肿瘤，如形态完全符合原位腺癌的诊断标准，可做出“附壁生长为主的腺癌，倾向（或疑为）原位腺癌”的诊断；同时还指出手术切除的原位腺癌被证实有１００％无病生存（ＤＦＳ）和无复发生存（ＲＦＳ）。
03
微浸润性腺癌（ＭＩＡ）：
ＭＩＡ分为非黏液型和黏液型（取消了非黏液和黏液混合性微浸润腺癌亚型），ＴＮＭ定为Ｔ１ａ期。浸润性结构是指腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌成分，如存在血管淋巴管、胸膜、肺泡内肿瘤细胞，坏死和气道播散等，则不能诊断ＭＩＡ，更应诊断为附壁生长型腺癌（ｌｅｐｉｄｉｃａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）。针对同一肿瘤内有多灶性浸润性病灶，版提出可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值≤０.５ｃｍ仍可诊断为ＭＩＡ。同原位腺癌一样，ＭＩＡ病灶的界线一定要干净，特别是黏液型ＭＩＡ，要注意邻近的肺实质内一定没有粟粒状播散结节。实际上黏液型原位腺癌和ＭＩＡ是十分少见的，更多见的是黏液型浸润性腺癌。对于肿瘤＞３ｃｍ的ＭＩＡ，如形态完全符合ＭＩＡ的诊断标准，可以做出倾向ＭＩＡ的诊断。与原位腺癌相同，手术切除的ＭＩＡ被证实有１００％的ＤＦＳ和ＲＦＳ，但仍需证实浸润性成分是低分化癌（实性腺癌、微乳头腺癌、梭形细胞癌及巨细胞癌）的ＭＩＡ，其ＤＦＳ和ＲＦＳ是否仍为１００％。
04
浸润性腺癌：
１．附壁生长型腺癌：是在附壁生长的腺癌中存在＞０.５ｃｍ浸润性病灶的浸润性腺癌。浸润性结构是指：（１）腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型癌的成分；（２）肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应；（３）存在血管淋巴管、胸膜侵犯；（４）有肿瘤细胞气道播散或坏死。如在肿瘤中有多灶性浸润性病灶，同样可采用浸润性病灶的百分比之和乘以肿瘤的最大径，如数值＞０.５ｃｍ即可做出诊断。附壁生长型腺癌的诊断仅用于非黏液性腺癌。
２．腺泡型腺癌：强调了此类型腺癌的腺腔内和肿瘤细胞内可有黏液（与黏液型浸润性腺癌鉴别见后相关论述）。目前将筛孔样结构归为腺泡型腺癌，但有此类型组织结构的腺癌预后明显较差。腺泡型腺癌与原位腺癌时的附壁生长的肿瘤细胞塌陷于肺间质内的鉴别是比较困难的，鉴别要点其一是腺泡型腺癌肿瘤细胞周围间质有肌纤维母细胞反应，其二是肺泡原有结构消失。
３．乳头状腺癌：诊断标准是带有纤维轴芯的乳头状结构，间质是否有肌纤维母细胞反应不作为标准，要注意与各类呈附壁生长的腺癌（非浸润性）由于切面造成的假性乳头鉴别。
４．实体型腺癌：肿瘤细胞以实巢状或片状排列为主，如百分之百为实巢状，注意与鳞癌和大细胞癌鉴别，因两者均可有少量肿瘤细胞含有细胞内黏液。实体型腺癌黏液染色显示含有细胞内黏液的肿瘤细胞≥５／２ＨＰＦ。
５．微乳头型腺癌：常有血管、淋巴管和间质侵犯，并可见沙砾体。
６．浸润性黏液型腺癌：肿瘤细胞是由柱状细胞和细胞质内含有大量黏液的杯状细胞组成（这两种肿瘤细胞形态与腺泡型腺癌细胞的不同是两者鉴别的要点），瘤细胞核位于基底部，几乎无核不典型性或有轻微核不典型性，肿瘤周围的肺泡内常充满黏液。肿瘤细胞表达ＣＫ７、ＣＫ２０、ＨＮＦ４α，常不表达甲状腺转录因子-１（ＴＴＦ-１）、ＮａｐｓｉｎＡ。如果肿瘤中混有附壁生长型、腺泡型、乳头型和微乳头型癌等非黏液腺癌成分，且非黏液腺癌成分≥１０％时，则诊断为混合性浸润性黏液型和非黏液型腺癌，并要注明非黏液腺癌成分的组织类型。鉴别诊断首先要与黏液型原位腺癌和ＭＩＡ鉴别（见前述）；其次要与伴有黏液成分的非黏液型浸润性腺癌鉴别，各类非黏液浸润性腺癌可产生黏液，但缺少富有黏液的杯状细胞和柱状细胞；还要注意与转移性黏液腺癌鉴别（来自胰腺、卵巢、结肠等），胰腺黏液腺癌表达ＣＫ２０和ＭＵＣ２；结肠黏液腺癌表达ＣＫ２０和ＣＤＸ２，很少表达ＣＫ７，但在极少情况下可表达ＴＴＦ-１。浸润性黏液型腺癌ＫＲＡＳ突变可达９０％；近期的研究还证实有ＮＲＧ１融合基因突变。
７．胶样腺癌：组织学特征是肿瘤组织内见大量细胞外黏液并形成黏液池；肿瘤由杯状细胞和柱状细胞组成，细胞常无明显异型，可附壁样生长，也可漂浮在黏液池中。肿瘤细胞表达ＣＫ２０、ＭＵＣ２和ＣＤＸ２，可弱表达或局灶表达ＴＴＦ-１、ＣＫ７和ＮａｐｓｉｎＡ。同样要注意与消化道、胰腺、卵巢和乳腺转移来的黏液腺癌区别。
８．胎儿型腺癌：分为低级别和高级别两种亚型。低级别胎儿型腺癌为分支状腺管结构并被覆假复层柱状上皮，细胞核小、相对均匀一致，核可有轻度异型性，胞质透亮或轻微嗜酸性，富于糖原，类似于假腺管期胎儿肺被覆上皮，通常肿瘤性腺体被疏松的纤维黏液间质包绕，可见桑葚样结构（ｍｏｒｕｌｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ），瘤细胞表达ＴＴＦ-１、嗜铬粒素Ａ（ＣｇＡ）／突触素（９０％），同时在低级别胎儿型腺癌肿瘤细胞可出现β-ｃａｔｅｎｉｎ和ＥＲβ异常的核质表达。高级别胎儿型腺癌肿瘤细胞核呈明显异型性，可见坏死，缺少桑甚样结构，并常混合有其他类型的各类浸润性腺癌成分（但这些成分仅是次要成分），肿瘤细胞可表达ＣｇＡ／突触素（５０％）、甲胎蛋白、ｇｌｙｐｉｃａｎ３和ＳＡＬＬ４。应注意同转移的子宫内膜癌鉴别，胎儿型腺癌常表达ＴＴＦ-１，子宫内膜癌表达雌／孕激素受体（上皮细胞和间质细胞均表达）和ＰＡＸ-８。低级别胎儿型腺癌有独特的ＣＴＮＮＢ１基因突变驱使，β-ｃａｔｅｎｉｎ表达被认为与Ｗｎｔ信号通路相关联（类似于双向型肺母细胞瘤）。
９．肠型腺癌：版提出必须有≥５０％的肠型腺癌成分才能诊断肠型腺癌。肠型腺癌可有结肠癌的免疫表型，例如表达ＣＫ２０、ＣＫ７、ＣＤＸ２（Ｖｉｌｌｉｎ也可表达）。部分肠型腺癌仅组织学形态有肠型腺癌的特征，无结肠癌的免疫表型。由于有时肺肠型腺癌的组织学和免疫表型与结肠腺癌无法完全区别（有少数转移性结肠癌病例可表达ＴＴＦ-１），故只能在临床和影像学等各类检查排除了结肠腺癌后，才能做出肺肠型腺癌的病理诊断。
肺鳞状细胞癌
版将肺鳞状细胞癌分为原位鳞状细胞癌（浸润前病变）、角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、基底细胞样鳞状细胞癌，不再沿用年肺鳞状细胞癌中的乳头状亚型、小细胞亚型及透明细胞亚型，主要是因为没有证据表明这３种亚型在预后及分子水平上有差异。支气管的浸润前病变包括不同程度的异型增生（轻度、中度及重度）和原位癌，这４种病变依据上皮厚度、细胞大小及成熟度、细胞极性及核的特点进行鉴别。在自动荧光支气管镜下，正常黏膜呈绿色或淡蓝色，浸润前和浸润性病变呈褐红色、红色、紫色或品红色，故可识别直径＜０.５ｍｍ的肿瘤性病变。角化性鳞状细胞癌细胞质丰富，染成红色，有折光性；核深染，看不见核仁，显示角化、角化珠形成或细胞间桥。非角化性鳞状细胞癌缺乏角化、空泡状核，核仁明显，由于组织形态上与低分化腺癌细胞有重叠，常需要免疫组织化学的帮助，前者ｐ４０、ｐ６３、ＣＫ５、ＣＫ５／６阳性，ＴＴＦ-１阴性或局灶弱阳性。由于基底细胞样鳞状细胞癌比其他非小细胞肺癌的预后更差，故版保留该肿瘤的亚型，基底细胞样鳞状细胞癌的细胞学特点为肿瘤细胞小、胞质少但界限清楚，核深染、核质比高，核仁不明显、核分裂象易见，肿瘤细胞呈实性结节状或小梁状，外周细胞排列成栅栏状，缺乏鳞状细胞分化，但局部偶尔可见角化珠，常见粉刺样坏死，约有１／３病例可见菊形团样结构。大多基底细胞样鳞状细胞癌有间质的透明变性或黏液样变性，肿瘤可包含角化性鳞状细胞癌或非角化性鳞状细胞癌成分，但基底样成分要大于５０％。基底细胞样鳞状细胞和大细胞神经内分泌癌，均可见栅栏样和菊形团样结构，但基底细胞样鳞状细胞癌细胞更小，缺乏核仁，且神经内分泌标志物如ＣＤ５６、ＣｇＡ、突触素通常阴性（但小于１０％的病例可有局灶阳性）。肺鳞癌中梭形肿瘤细胞常见，少量肿瘤细胞有细胞内黏液不影响其鳞状细胞癌的归属。发生于支气管的高分化鳞状细胞癌与鳞状上皮乳头状瘤在形态学上的鉴别主要依据有无浸润性生长。诊断肺鳞状细胞癌时需注意与转移性鳞癌鉴别，如与发生在头颈部、食管、宫颈部位的鳞癌鉴别需要比较本次肺部肿瘤和先前肿瘤ｐ５３、ｐ１６免疫组织化学的表达、微卫星杂合性缺失情况和人乳头状瘤病毒（ＨＰＶ）检测等，与转移性尿路上皮癌的鉴别是后者ＣＫ７、ｐ４０、ｐ６３阳性，但还表达ＧＡＴＡ３、ｕｒｏｐｌａｋｉｎ３、ＣＫ２０。肺鳞状细胞癌累及前纵隔还需与胸腺鳞状细胞癌相鉴别，除了胸腺鳞癌可表达ＣＤ５外，还需要综合手术所见和影像学特点。弥漫性肺泡损伤伴鳞状上皮化生及细胞不典型增生时需与鳞状细胞癌鉴别。
肺大细胞癌
肺大细胞癌被定义为一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组织化学和黏液染色对诊断大细胞癌是必要的。诊断大细胞癌的先决条件是肺腺癌免疫标志物（ＴＴＦ-１、ＮａｐｓｉｎＡ）和鳞癌标志物［ｐ４０、ｐ６３（４Ａ４）、ＣＫ５／６］及黏液染色均为阴性，诊断时需与腺癌实体亚型［ＴＴＦ-１、ＮａｐｓｉｎＡ、黏液染色阳性；ｐ４０、ｐ６３（４Ａ４）、ＣＫ５／６阴性］、非角化性鳞癌［ＴＴＦ-１、ＮａｐｓｉｎＡ、黏液染色阴性；ｐ４０、ｐ６３（４Ａ４）、ＣＫ５／６阳性］和腺鳞癌（不同区域有腺癌和鳞癌，且每一种成分要＞１０％）鉴别。考虑到世界范围各国及地区经济及卫生技术水平发展不均，大细胞癌可能会有以下３种情况：（１）大细胞癌，免疫表型为ＣＫ阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物及黏液染色均为阴性。（２）大细胞癌，免疫表型为ＣＫ阳性、肺腺癌免疫标志物和鳞癌标志物表达结果不满意［ＴＴＦ-１、ＮａｐｓｉｎＡ、ｐ４０、ｐ６３（４Ａ４）、ＣＫ５／６其中之一有局灶阳性］、黏液染色为阴性。（３）大细胞癌，不能提供免疫组织化学和黏液染色结果。此外，版将版的大细胞癌的几个亚型做了较大幅度改变，首先将基底样大细胞癌归为鳞癌的一个亚型；将大细胞神经内分泌癌归入神经内分泌肿瘤；将淋巴上皮瘤样癌归入其他和未分类癌的范畴；取消透明细胞大细胞癌和横纹肌样大细胞癌亚型。
肺腺鳞癌
腺鳞癌被定义为有腺癌和鳞癌两种成分的非小细胞肺癌，而且每一种成分至少达１０％，应仅在手术切除标本中应用这种诊断名称（活检和细胞学标本仅能做出提示性诊断）。免疫组织化学主要依靠ＴＴＦ-１和ｐ４０及黏液染色［如在ＴＴＦ-１阳性区域有ｐ６３、ＣＫ１／ＣＫ５／ＣＫ１０／ＣＫ１４（３４βＥ１２）等表达，没有诊断价值］。腺鳞癌需注意与鳞癌中陷入的非肿瘤腺体以及与低级别和高级别黏液表皮样癌鉴别。如遇到由实体性腺癌和非角化性鳞癌两者并存者，诊断会很困难。
肺神经内分泌肿瘤
版将小细胞癌、复合性小细胞癌、大细胞神经内分泌癌（ＬＣＮＥＣ）、复合性ＬＣＮＥＣ、不典型类癌、类癌及弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生（作为浸润前病变）集中归为神经内分泌肿瘤。版小细胞癌的诊断标准与版基本相同，但提出巢状、梁状、周围栅栏状排列和菊形团等在神经内分泌肿瘤中常见的组织学结构在小细胞癌中不常见。广谱ＣＫ在小细胞癌细胞中的表达特点是在核旁呈逗点样或于胞质内弥漫表达；突触素和ＣＤ５６一般为弥漫强阳性，而ＣｇＡ往往呈灶性或弱阳性，其中ＣＤ５６最敏感。＞６０％的小细胞癌ＣＤ１１７阳性。此外，Ｋｉ-６７阳性指数也被引入，一般认为小细胞癌Ｋｉ-６７阳性指数＞５０％，平均≥８０％。建议在小活检中增加Ｋｉ-６７阳性指数的检测，以防止将伴有机械性损伤的类癌过诊断为小细胞癌。小细胞癌与ＬＣＮＥＣ最重要的鉴别点是细胞大小、核质比、核仁是否存在。ＬＣＮＥＣ被定义为非小细胞癌伴有神经内分泌形态学特征（包括菊形团和栅栏状排列），且表达神经内分泌指标（ＣＤ５６、ＣｇＡ、突触素中一个指标阳性即可，但需＞１０％的肿瘤细胞明确阳性）。３个常用的神经内分泌指标中，ＣＤ５６的敏感性最高，但ＣｇＡ、突触素的特异性更强。ＬＣＮＥＣ常ｐ４０阴性，但ｐ６３可阳性。约７０％的ＬＣＮＥＣ表达ＣＤ１１７。Ｋｉ-６７阳性指数一般为４０％～８０％。如肿瘤形态像不典型类癌，但核分裂象＞１０／２ｍｍ２，仍需诊断ＬＣＮＥＣ。１０％～２０％的肺鳞癌、腺癌、大细胞癌在光镜下无神经内分泌形态，但有神经内分泌免疫表型和／或电镜下的神经内分泌颗粒，建议诊断为非小细胞癌伴神经内分泌分化。这类肿瘤的预后和对化疗的反应目前尚不清楚。大细胞癌伴有神经内分泌形态，但神经内分泌指标阴性，建议诊断大细胞癌伴神经内分泌形态，归入大细胞癌。类癌和不典型类癌，分别被划为低度和中度恶性神经内分泌肿瘤，诊断标准同版，但类癌需≥５ｍｍ。如肿瘤＜５ｍｍ，则归入微瘤型类癌。Ｋｉ-６７阳性指数目前还无法用来鉴别典型类癌和不典型类癌，但在活检和细胞学标本中的应用可防止过诊断。弥漫性特发性的神经内分泌细胞增生诊断标准同版。诊断肺神经内分泌癌应注意与转移性肿瘤（尤其是胃肠道来源）鉴别。
未完待续
作者：张杰（通信作者），邵晋晨，朱蕾（上海医院病理科）
志谢余科科、滕昊骅、赵继开医师在本文部分章节解读中亦有贡献
来源《中华病理学杂志》ChineseJournalofPathology--年９月第４４卷第９期
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