目的：我们研究了淋巴结阴性、直径小于等于2cm的非小细胞肺癌患者在亚肺叶切除术后生存率与检查淋巴结数目之间的关系。
方法：使用监测、流行病学和最终结果数据库获取年至年2厘米或更小的非小细胞肺癌并接受楔形切除或肺段切除术的患者。按手术方式（楔形切除、肺段切除）、肿瘤大小（1cm，1～2cm）和淋巴结数目（0，1-3，4-9，≥10）进行分层。分析淋巴结切除数与总生存率（OS）/肺癌特异性生存率（LCSS）的关系。
结果：共有例楔形切除术和例肺段切除术患者。对于较大的肿瘤（1.43cmvs1.38cm）进行肺段切除，并且有更多淋巴结切除（中位数：3vs1）。倾向评分匹配后的多变量分析显示，淋巴结切除提高了楔形切除术患者的生存率，而肺段切除术患者的生存率却没有提高。对于1cm或更小的病变，在楔形切除组，1-3个淋巴结切除提高了OS，4-9个淋巴结切除改善了OS和LCSS。当切除10个或更多的淋巴结时，没有观察到生存益处。对于1-2cm的病变，随着检查淋巴结数目的增加，生存率逐渐提高。与切除10到16个淋巴结的患者相比，切除超过16个淋巴结的患者没有额外的生存益处。
结论：楔形切除时，对于1cm或以下，1～2cm的病变，应分别检查4～9个淋巴结和10～16个淋巴结。在肺段切除术中，淋巴结切除对2厘米或更小的病变没有生存益处。
亚肺叶切除，包括楔形切除和解剖肺段切除一开始是对心肺储备受损的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的。有几项研究比较了其和肺叶切除术的肿瘤学结果，但结果相互矛盾。大多数早期研究发现亚肺叶切除术比肺叶切除术导致更高的局部/区域复发率和更差的生存率，然而这些研究包括病变达3cm的患者。在其他研究中，患者是根据肿瘤大小、手术切缘和淋巴结切除等因素来选择的。他们通常有2厘米或更小的肿瘤，边缘超过2厘米，淋巴结取样或系统切除。对于这些患者，亚肺叶切除术显示了同等甚至更好的长期生存率。尽管对其适应证仍存在争议，但亚肺叶切除术是治疗小型非小细胞肺癌的重要选择，尤其是对于2厘米以下的非小细胞肺癌。
淋巴结切除术（LNR）是肺癌手术中常见的手术方式，包括淋巴结清扫和取样。准确的病理分期是LNR的最终目的，它可以更好地选择辅助治疗的候选。此外，LNR可以通过更好的局部控制来提高生存率，尽管这尚未得到明确证实。由于考虑到淋巴结转移率较低，对于2cm或更小的NSCLC，亚肺叶切除术检查的淋巴结数目明显低于肺叶切除术。先前有几项研究通过评估淋巴结阴性的NSCLC的预后影响来确定检查淋巴结数量与生存率之间的关系。这些研究的基础是考虑到淋巴结切除较多的患者将有更准确的分期，随后更高的概率受益于辅助化疗。然而，没有研究集中在切除更多的淋巴结是否能使接受亚肺叶切除的小尺寸（≤2cm）的非小细胞肺癌有更好的预后。
本研究的目的是根据监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库，研究2cm或更小的NSCLC的淋巴结切除数与楔形切除和肺段切除术后的长期生存（总生存率[OS]和肺癌特异性生存率[LCSS]）之间的关系。
患者和方法
研究人群
采用SEER数据库进行回顾性研究。SEER包含了来自20个不同地理区域的病例，覆盖了美国约28%的人口。
我们采用以下纳入标准选择符合条件的患者：（1）病理证实的NSCLC，（2）年至年确诊的，（3）肿瘤大小不超过2厘米，（4）楔形切除术（code21）或肺段切除术（code22），以及（5）NSCLC作为唯一的原发肿瘤，直到随访期结束。我们排除了以下患者：（1）检查淋巴结数目不明，（2）淋巴结疾病，（3）远处转移（M1a或M1b），（4）随访时间少于3个月，或（5）主支气管肿瘤或肺部重叠病变（code，，）。
数据收集
收集人口统计学变量（年龄、性别、种族和婚姻状况）、肿瘤特征（大小、组织学类型、部位）和治疗信息（手术和检查的淋巴结数量）。非小细胞肺癌的组织学类型分为腺癌（code、、、、、、、、、、、、、、、、）、鳞癌（code、、、、、）、大细胞肺癌（code、、、）和其他肺癌（code、）。生存时间从SEER记录中检索。在最后一次随访结束时，数据库提供了每名患者是否因肺癌或其他原因存活或死亡的详细信息。OS和LCSS是本研究的主要终点。
统计分析
根据非小细胞肺癌的大小和亚肺叶切除的手术分为四个亚组：1cm或以下楔形切除（W1），1-2cm楔形切除（W2），1cm或更小的肺段切除（S1），1-2cm的节段切除（肺2）。比较淋巴结切除组与非淋巴结切除组的临床特点。为了评价LNR对生存率的影响，我们比较了LN组和NLN组的OS和LCSS。为了减少潜在混杂因素的影响，对W1、W2、S1和S2亚组的性别、年龄、种族、婚姻状况、组织学类型和肿瘤部位进行倾向性评分匹配（1:1）。对于有显著性差异的亚组，根据检查淋巴结的数目将患者进一步分为4组：0、1～3、4～9和大于9（≥10）。以NLN组为对照组，比较其他三组的生存率。
对连续变量采用独立样本t检验，分类变量采用PearsonX2检验或Fisher精确检验（MonteCarlo方法）比较基线特征。由于样本太小，无法有效分析，我们合并了肺段切除病例的变量。我们对肺段切除组患者的种族（白人、其他）、组织学类型（腺癌、鳞状细胞癌等）和肿瘤部位（上叶、中/下叶）进行了重新分类。用Kaplan-Meier法估计淋巴结检查数与生存率的关系。采用Cox比例风险模型，通过调整性别、年龄、种族、婚姻状况、组织学类型和肿瘤部位，确定淋巴结检查数量对生存率的潜在影响。所有分析均采用SPSS24.0软件和GraphPadPrism软件进行。我们认为双侧p小于0.05为统计学意义。ptrend值用于确定随着淋巴结切除数量的增加，生存时间是否有明显的趋势。应用SEER*Stat8.3.4版软件对病例进行筛选并获得相应信息。
结果
人群特征
共有名患者被纳入研究（表1）。平均肿瘤大小为1.39cm。淋巴结检查中位数为1。中位随访时间为37个月。在整个队列中，名患者在最后一次随访中死亡。楔形切除例（80.2%），肺段切除例（19.8%）。肺段切除的肿瘤体积更大（1.43厘米vs1.38厘米）和有更多的淋巴结检查（中位数，3vs1）。两组在年龄、性别、种族、婚姻状况、随访时间等方面均无显著性差异。图1显示了按淋巴结检查数划分的病例分布。注意楔形切除组例（48.3%）和肺段切除组例（24.0%）未切除淋巴结。
表1.接受楔形切除或肺段切除术的2cm或更小NSCLC患者的基线特征，n=
图1.楔形切除和肺段切除术中淋巴结数目的分布。
分析了四个亚组中LN组与NLN组的临床特征（表2）。与LN组病人相比，除了S1外，NLN组的患者在所有亚组中的年龄都比较大。LNR更有可能用于W1中较大的肿瘤。在其他亚组中没有发现这种实质性差异。匹配后，LN组和NLN组的性别、年龄、种族、婚姻状况、组织学类型和肿瘤部位完全平衡（表2和表3）。
表2.接受楔形切除术的≤1cm及1-2cm的非小细胞肺癌患者（n=，匹配后）的基线特征
表3.接受肺段切除术的≤1cm及1-2cm的NSCLC患者的基线特征（n=，匹配后）
有与无LNR的生存状况
匹配后，我们进行Kaplan-Meier分析，以评估LNR对生存率的影响。LNR与W1中更好的OS相关，W2中更好的OS和LCSS相关（图2）。Cox回归分析证实了LNR对生存率的预后影响（W1OS:HR0.51，95%CI:0.35-0.76；W2OS:HR0.65，95%CI:0.54-0.76；LCSS:HR0.63，95%CI:0.50-0.79）（表4）。对于接受肺段切除术的患者，单变量和多变量分析均表明，LNR并没有显著提高S1或S2的生存率（图3，表4）。
图2.无淋巴结切除（NLN）与淋巴结切除组（LN）术后生存率的Kaplan-Meier分析。（A）≤1cm的非小细胞肺癌（NSCLC）的总生存期；（B）≤1cm的非小细胞肺癌的肺癌特异性生存期；（C）1-2cm的NSCLC的总生存期为以及（D）1-2cm的非小细胞肺癌的肺癌特异性生存期。
表4.LN组和NLN组间OS和LCSS的单变量和多变量分析（匹配后）
图3.Kaplan-Meier分析淋巴结切除组（LN）与非淋巴结切除组（NLN）在肺段切除术（匹配后）中的生存率。（A）≤1cm的非小细胞肺癌（NSCLC）的总生存期；（B）≤1cm的非小细胞肺癌的肺癌特异性生存期为1cm或以下；（C）1-2cm的NSCLC的总生存期；以及（D）1-2cm的非小细胞肺癌的肺癌特异性生存期。
与LNR数目相关的生存状况
我们以无淋巴结转移的病人为参考，探讨淋巴结检查数对预后的影响。淋巴结数目与楔形切除术的存活率呈显著正相关（图4）。对于W1，单变量分析显示1-3淋巴结切除的患者有更好的OS，4-9淋巴结切除的患者有更好的OS和LCSS。多变量分析显示，切除4-9个淋巴结可使OS获益超过1-3个淋巴结（1-3个淋巴结：HR0.64，95%CI:0.42-0.96；4-9个淋巴结：HR0.29，95%CI:0.15～0.54）。对于W2，单变量分析表明，与NLN组相比，三个亚组的OS和LCSS都有显著改善。
多变量分析显示了OS的逐渐增长（1-3淋巴结：95%CI：0.54-0.78；4-9个：HR0.59，95%CI:0.46-0.75；≥10：HR0.42，95%CI：0.28-0.63。）LCSS（1-3:HR0.66，95%CI:0.51-0.86；4-9：HR0.57，95%CI:0.40-0.80；≥10：HR0.46，95%CI:0.27-0.77）（表5）。结果提示，对于1cm以下和1-2cm的非小细胞肺癌，切除4～9个淋巴结和10个以上淋巴结为最佳选择。对于S1，NLN组与三个亚组之间的生存率没有差异。
对于S2，切除10个或10个以上淋巴结的患者的OS优于其他无LNR的患者（HR0.44，95%CI:0.21-0.96）。
表5.不同淋巴结切除数的楔形切除患者OS和LCSS的单变量和多变量分析（以0为参考）
以前的研究报告说，超过16个淋巴结被检查为阴性时，NSCLC存活率不会出现增加性的改善。我们假设这个结论在本研究中仍然适用于楔形切除术。至少有10个淋巴结被切除的病人分为两组：10～16，17个及以上。Kaplan-Meier分析显示，W1组和W2组的生存率无显著差异。
评论
研究发现，对于2cm或更小的NSCLC，LNR对楔形切除术的生存率有统计学意义，但对肺段切除术的生存率没有影响。对于1cm或更小的肿瘤，楔形切除的最佳检查淋巴结数目为4-9个，而对于1到2cm的肿瘤，随着检查淋巴结数目的增加，生存率逐渐提高，最佳数目可能是10-16个。
LNR与NSCLC生存率之间的关系已在先前的研究中得到证实。除了指导辅助化疗和实现局部控制外，术中淋巴结病理学特征也有助于确定在有足够心肺储备的患者中，是否需要转为标准肺叶切除术。阳性淋巴结的患者接受扩大切除术，可能会有更好的结果。一些研究调查了淋巴结阴性的NSCLC患者的淋巴结数目对生存率的影响，发现两者之间存在正相关。基于SEER数据库的三项研究甚至提出了这些患者的“最佳数量”。
先前的研究表明，与肺叶切除术相比，亚肺叶切除术LNR的可能性较低。El-Sherif及其同事报告说，43%的亚肺叶切除术患者没有淋巴结评估，而肺叶切除术的患者只有2.7%。Khullar和他的同事发现，在国家癌症数据库中，96.6%的肺叶切除术、48.9%的楔形切除术和78.9%的IA期肺癌肺段切除术中进行了LNR。在我们的研究中，楔形切除术和肺段切除术的淋巴结未检查率分别为48.3%和24.0%，高于肺叶切除术。
最近的研究表明，LNR可以显著提高小尺寸NSCLC亚肺叶切除的存活率。Wolf和他的同事比较了肺叶切除术和亚肺叶切除术治疗2cm或更小NSCLC的长期疗效。他们发现肺叶切除术比亚肺叶切除术有更好的总生存率和无复发率，但当亚肺叶切除术同样进行淋巴结取样时，存活率相似。Stiles及其同事对例IA期NSCLC患者进行了楔形切除术，发现淋巴结评估使局部复发率较低。Ajimani及其同事在国家癌症数据库中确定了名接受楔形切除的cT1至T2N0M0NSCLC患者，并得出结论：切除5个以上淋巴结可显著降低死亡风险。在我们的研究中，淋巴结阴性的非小细胞肺癌楔形切除术后，LNR与更好的生存率相关。对于1～2cm楔形切除的NSCLC，随着切除淋巴结数目的增加，生存率进一步提高，直至16个以上的淋巴结。结果与以往的研究结果一致。对于1cm或更小的病变，检查4-9个淋巴结是较好的选择。切除9个以上淋巴结对生存无益处。
LNR在肺段切除术中的作用已经在一些研究中被注意到。Zhang和他的同事确定了31个符合条件的meta分析研究，并发现肺叶切除术比肺段切除术具有更大的生存优势，但系统性淋巴结清扫的亚组除外。然而，Koike和他的同事回顾性地回顾了例2厘米或更小的非小细胞肺癌患者，他们接受了有意的肺段切除术。结果显示淋巴结切除的程度（取样或系统性切除）并不是复发和不良OS的显著预测因子。我们的研究显示，接受肺段切除术并伴有LNR的患者与没有LNR的患者相比，没有统计学意义上的生存优势。楔形切除术和肺段切除术的不同结果可以解释为后者的解剖学性质。我们推测，尽管解剖切除和LNR与NSCLC更好的生存率相关，但对于2cm或更小的NSCLC，解剖切除比LNR重要得多。
这项研究有几个局限性。首先，SEER数据库没有记录切除的N1或N2淋巴结的数目；因此，我们无法确定不同位置淋巴结的确切数目。第二，淋巴结整体切除术不一定适用于所有登记病例。分散的淋巴结可能更容易转移，并使总切除淋巴结的数量复杂化。然而，残留在肺部的淋巴结碎片可能导致癌细胞的转移。第三，中位随访时间短（37个月）。LNR对解剖肺切除术的预后影响可能无法在足够的时间内得到检验。最后，本研究是回顾性的，可能存在潜在的选择偏差。
总之，我们的分析发现LNR对2cm或更小的NSCLC患者楔形切除术具有生存益处。对于1cm以下的病变，宜切除4～9个淋巴结。对于1到2cm的病变，随着切除淋巴结的数量增加，额外的生存益处出现，直到超过16个淋巴结。在因非小细胞肺癌行肺段切除术2cm或更小的患者中，接受LNR的患者与未接受LNR的患者的生存率相似。
CardiothoracicSurgery
