陈燕糖皮质激素应用于新型冠状病毒肺炎治疗 [复制链接]

背景

新型冠状病毒肺炎（Novelcoronaviruspneumonia,NCP）肆虐中国并迅速在世界范围内蔓延。年2月7日发表在JAMA上的临床研究显示，例住院治疗NCP患者中有26%需入住ICU治疗，病死率则达到4.3%。针对NCP疾病现状，建立合理有效的治疗策略尤为关键。糖皮质激素作为临床上应用最为广泛的抗炎和免疫抑制剂，在危急重症的治疗中发挥着重要的作用。国家卫生健康委员会新型冠状病毒肺炎诊疗指南（试行第五版）指出「可根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3～5日）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1～2mg/kg/日，应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除」。年2月8日，中华呼吸与结核杂志发表了由瞿介明教授、曹彬教授及赵建平教授等牵头制定的新型冠状病毒肺炎糖皮质激素使用建议,该建议对NCP治疗中糖皮质激素使用的原则、适应症、慎用情况、用法、用量及疗程给出了具体指导。

利

VS

弊

利1：糖皮质激素能对抗细胞因子风暴

·年SeminImmunopathol杂志发表的综述概括了人体感染冠状病毒后潜在的炎症反应机制。综述指出，冠状病毒入侵后机体存在保护性与致病性两种炎症反应机制。其中，致病性炎症反应是由于炎症细胞（单核-巨噬细胞、中性粒细胞）的大量浸润、细胞因子的大量释放、病毒的大量复制及干扰素反应的延迟，引发细胞免疫及体液免疫作用减低、细胞凋亡作用显著增强、血管渗漏增加及病毒清除受限，进而导致急性肺损伤（ALI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至死亡等严重的不良临床结局。

·既往SARS、MERS案例证明，大量细胞因子释放所引发的细胞因子风暴是致死的元凶。细胞因子风暴（Cytokinestorm）是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量产生的现象，是引起急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭的重要原因。

·年JournalofMedicalVirology杂志发表的一项研究表明，细胞因子风暴参与SARS患者病毒感染后的免疫损伤；SARS患者IFN-γ,IL-18,TGF-b,IL-6,IP-10,MCP-1,MIG和IL-8等细胞因子水平显著升高；且死亡患者IL-18,IP-10,MIG及MCP-1水平高于存活患者，细胞因子风暴表现更加明显。

·年韩国学者的两项研究同时证明MERS患者亦出现细胞因子（IL-6，IFN-α，IL-8,CXCL10及CCL5）的显著升高，可能存在潜在的细胞因子风暴。

·我国曹彬教授等人年1月24日发表在Lancet杂志针对NCP患者的研究表明，NCP患者初始血浆IL-1β、IL-1RA、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、FGF、GCSF、GMCSF、IFN-γ、IP10、MCP1、MIP1A、MIP1B、PDGF、TNF-α和VEGF浓度均高于健康成人；且ICU患者血浆IL-2、IL-7、IL-10、GCSF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α浓度显著高于非ICU患者，细胞因子风暴更加明显。

·糖皮质激素是一类具有抗炎功能的类固醇激素，通常用于抑制炎症。在年SARS流行期间，糖皮质激素是免疫调节治疗的主要药物；研究表明，及时、合理使用糖皮质激素通常会使患者肺部局限性炎症及全身炎症得到有效改善。

·糖皮质激素对抗全身性细胞因子风暴的作用在动物模型中亦得到证实。美国学者SaifLJ及其团队在、年先后两次以冠状病毒感染的猪作为疾病模型，探讨激素使用对于疾病模型的影响。结果表明：与PBS空白干预/疾病模型组相比，地塞米松干预/疾病模型组脾脏、气管支气管淋巴结及血液中的IFN-γ细胞因子分泌细胞（CSC细胞）数量更低；地塞米松干预/疾病模型组IFN-γ、IFN-α及IL-6等细胞因子的分泌均在不同时期出现不同程度的抑制。

·综上，糖皮质激素能够对抗冠状病毒肺炎患者（尤其危重症患者）体内细胞因子风暴的答案是肯定的。然而，WHO指南和我国指南及专家建议中均未明确推荐大剂量全身性激素用于危重NCP患者的治疗，笔者推断这可能与NCP危重症患者比例相比于SARS、MERS较低且NCP患者体内细胞因子风暴强度可能不及SARS、MERS等因素有关；未来仍需更多研究对此加以探究。

利2：糖皮质激素的合理使用可能助力更优的临床结局

·广州经验、香港经验及台湾经验均提示糖皮质激素的合理使用可能使SARS患者获得更好的临床结局。

利

VS

弊

弊1：糖皮质激素使用增加并发症风险

住院并发症

·广州经验提示死亡SARS患者院内并发症的发生率显著高于存活患者，因此