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hePathtoTranslationofNanotechnology-EnabledmRNASARS-CoV-2Vaccines
DianaO.LopezCantu,XichiWang,HectorCarrascoMagallanes,SamsonAfewerki,XingcaiZhang*,JosephV.Bonventre*,GuillermoU.RuizEsparza*
Nano-MicroLetters()14:41
前言
年12月，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)的出现导致了严重的急性呼吸综合征爆发，随后引发了自年西班牙流感以来最大规模的全球大流行。因为它在世界范围内快速传播，造成严重的死亡和经济破坏，年3月11日，世界卫生组织(WHO)正式将这种疾病列为全球大流行。SARS-CoV-2爆发以来，总感染人数超过四亿，数百万人死亡，一场健康和经济危机已经出现。基于这一卫生紧急情况，迫切需要创新的解决方案来遏制SARS-CoV-2的传播。
图1
近年来，纳米技术已被广泛用于解决现代医学的一些突发的挑战，些技术包括药物输送纳米系统、纳米传感器、纳米结构水凝胶、纳米工程组织和纳米疫苗。以前，用来运输诱导免疫反应的抗原成分的纳米颗粒的开发已经成功地应用于各种临床前阶段，如癌症和包括严重急性呼吸综合征(SARS)和中东呼吸综合征(MERS)在内的一些传染病。纳米技术在应对新冠肺炎危机中发挥了重要作用，世界各地的几家公司都出现了各种基于纳米颗粒的疫苗。工业界(包括摩德纳、辉瑞-生物技术公司等企业)和政府机构之间的联盟加速了纳米技术支持的SARS-CoV-2疫苗的开发和临床转化，使得有效的疫苗在不到一年的时间里就被转化为临床疫苗。如图1所示，基于纳米颗粒的方法可以实现将病毒蛋白或遗传物质定向递送到抗原提呈细胞(antigen-presentingcell,APC)，从而引起受控的免疫原性反应。未成熟的APC通过吞噬作用摄取纳米颗粒(NPs)，并在成熟过程中通过淋巴系统迁移到最近的淋巴结。一旦完全成熟，APC在其膜上完成抗原呈递，CD4和CD8T细胞被激活，并产生针对特定病原体的免疫。
哈佛大学的XingcaiZhang,JosephV.Bonventre,GuillermoU.RuizEsparza等人，通过对新冠肺炎流行期间SARS-CoV-2信使核糖核酸(mRNA)纳米疫苗的作用机制和临床研究进展的详细探讨，概述了从实验室到临床的纳米技术信使核糖核酸疫苗的转化途径，并详细研究了所使用的传递系统的类型、作用机制，在其临床开发和监管审批流程的每个阶段都获得了结果。最后文章还分析了纳米技术在新冠肺炎大流行期间及以后对全球健康和经济的影响。
什么是冠状病毒？
冠状病毒是冠状病毒科的单链核糖核酸(RNA)病毒，其表面有一个独特的冠状膜被膜，由定位于其表面的刺状糖蛋白组成。冠状病毒有四个属：α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。到目前为止，已知有7种冠状病毒影响人类，其中E和NL63来自α冠状病毒属，HKU1、OC43、MERS-CoV、SARS-CoV和SARS-CoV-2来自β冠状病毒属。冠状病毒有四种主要结构蛋白对病毒颗粒的完整组装起到至关重要作用，分别是刺突S蛋白、核衣壳N蛋白、膜M蛋白和包膜E蛋白(图2a)。每种蛋白质都有特定的功能：S蛋白介导病毒与宿主细胞受体的粘附和随后的融合；N蛋白与CoVRNA基因组结合，排列核衣壳并参与病毒复制周期；M蛋白构成病毒包膜的主要结构部分，并与所有其他结构蛋白相互作用；E蛋白是病毒包膜中最小的完整膜结构蛋白，对病毒的产生和成熟至关重要。其中S蛋白对宿主细胞的感染起到重要作用。SARS-CoV-2的S蛋白由两个亚单位组成：S1亚单位包含一个受体结合域(RBD)，它与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2(ACE2)结合，而S2亚单位介导病毒膜和宿主细胞之间的融合(图2a)。图2新冠肺炎的病原体SARS-CoV-2由于一种基于宿主细胞细胞膜上TMPRSS2和ACE2受体共表达的高度传染性机制而产生了全球大流行(图2b)。虽然ACE2受体表达在呼吸道上皮细胞上，但ACE2并不局限于肺部，而且已经观察到SARS-CoV-2在ACE2阳性组织中的肺外传播，包括胃肠道。TMPRSS2或其他蛋白酶启动S蛋白后，病毒S1蛋白结构域与ACE2受体结合，通过质膜融合和酸性pH依赖的内吞作用启动细胞内化。然后，依赖RNA的聚合酶促进细胞内的复制，从基因组RNA和N蛋白中组装新的病毒核衣壳，而新的粒子是通过内质网和高尔基体之间的协同作用而产生的。最后，基因组RNA和结构蛋白组装成新的病毒颗粒，导致它们通过胞吐作用释放。
纳米技术作为开发疫苗的新兴技术
在过去的几十年里，纳米技术已经使候选疫苗的开发成为可能，这些疫苗可以通过各种给药途径(即口服、肌肉注射、鼻内、皮内和皮下)有效地传递具有高度特异性的遗传物质和抗原蛋白。纳米疫苗递送系统已开发成不同的形式，并可根据其组成分为七类：脂质、聚合物、无机和类病毒纳米颗粒(VLNP)(图3)。每一类纳米颗粒都包含多个亚类，在组装、递送和患者反应方面各有优缺点。
图3
基于脂质的纳米颗粒(LNPs)一直是美国食品和药物管理局(FDA)批准的最常见的纳米药物类别。脂质的纳米颗粒是用于封装各种疏水或亲水疗法的极佳平台，包括小分子、蛋白质和核酸。它们的多重优势包括配方和合成简单、自组装、生物相容性和高生物利用度。但是脂基纳米颗粒的局限性包括疏水分子的包封率低，由于在肝脏和脾脏的高蓄积导致生物分布不佳，在极少数情况下，对聚乙二醇诱导的高抗体水平产生过敏或严重的过敏样反应。
聚合物纳米颗粒可以用不同类型的天然材料如壳聚糖、软骨素、海藻酸盐、聚乙二醇、瓜尔豆胶、右旋糖酐和黄原胶等制成。同样，聚丙烯酸酯、聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚(PLGA)、聚乳酸-聚乙交酯共聚物(PLGA)等合成高分子材料以及聚酰胺胺(PAMAM)和聚乙烯亚胺(PEI)等带电聚合物已被广泛用于纳米粒子的制备。聚合物纳米颗粒的合成允许精确控制多种特征，包括大小、形状、电荷、表面化学和溶解性。聚合物纳米粒具有不同的输送方式：药物、蛋白质或遗传物质可以与聚合物结合，封装、固定在其基质中，或者附着在纳米粒表面。通过微调成分和表面电荷等性质，这些治疗药物的载药效率、释放动力学和组织特异性蓄积受到高度控制。聚合物纳米颗粒因其可生物降解性、水溶性、生物相容性、稳定性和进行靶向递送的能力而被认为是递送分子的优秀候选者。然而，聚合物纳米粒子还是存在一些缺点，包括粒子聚集和毒性的风险。
由金属(例如金和氧化铁)、碳基(例如纳米管)或半导体纳米颗粒(例如量子点)组成的无机平台已被用于疫苗接种的载体，并取得了不错的应用效果。无机纳米粒子具有独特的尺寸依赖的电、磁和光学特性，可通过靶向多种免疫信号、增强稳定性和运送其他不溶性物质而用于免疫学应用。简单的表面修饰可以使无机纳米粒子与抗体、药物或其他配体结合，提高它们的生物相容性。金纳米颗粒(AuNPs)是目前研究最广泛的无机纳米系统之一，因为它具有可调性和易于功能化。另外，一些无机材料，如氧化铁纳米颗粒(IONPs)已经被FDA批准用于人类，其它也有一些正进行临床试验。总体而言，无机纳米颗粒非常适合用于声学治疗，并且在尺寸、结构和几何形状上具有高度多样性的优势。当然科学界对这些纳米材料潜在的长期毒性和有限的生物降解性还有一定的担忧。
免疫学方法已经实现了模仿病毒结构的构象来人工制造VLNPs或提纯病毒蛋白来合成纳米颗粒。VLNPs提供了多种疫苗接种优势，包括通过天然病毒机制增强摄取和更有效地刺激免疫反应。这些纳米颗粒系统可以作为疫苗接种平台，便于传递功能化或包囊化的佐剂、抗原和表达抗原结构的遗传物质，从而使机体对病原体产生免疫力。基于VLNP的疫苗已经受到
